利用聚类算法研究自噬与凋亡双功能蛋白

发布时间：2020-05-07 04:11

【摘要】：自噬性死亡和凋亡作为细胞程序性死亡的两种主要形式,启动了截然不同的细胞进程并且往往引发完全相反的细胞命运。近年来,生物学研究者们逐渐发现二者之间可以通过一些蛋白质产生复杂的相互影响。这些同时参与自噬和凋亡两个过程的蛋白质作为双功能蛋白,它们不仅分别影响自噬和凋亡,而且调控了二者之间的联系,是决定细胞的命运的关键蛋白。然而,由于自噬与凋亡分别涉及的蛋白数目和种类太多,目前的传统生物学实验手段难以开展全面分析,现有的数据库对蛋白自噬和凋亡生物功能交叉的标注又明显局限于目前的文献报道和实验结果,提供的信息并不全面。因此自噬与凋亡的这种相互联系到底由哪些双功能蛋白来承担,这些双功能蛋白有多大规模,目前仍未可知。这令自噬与凋亡之间的相互作用的机制和影响无法得到详尽的解释和全面的理解,甚至出现了一些矛盾和争议。最近五年来,生物信息学领域开始兴起利用拓扑学聚类算法从蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络中寻找多功能蛋白的方法。这种方法的优势在于不完全依赖于对现有文献或实验中提示的蛋白功能信息,而是在信息采集的基础上考虑了蛋白与蛋白之间复杂的网络关系,利用蛋白关系对蛋白的功能进行合理推测来寻找多功能蛋白,因此非常适用于解决寻找自噬与凋亡双功能蛋白的问题。其中,OCG聚类算法将纽曼模块化函数的扩展迭代地融合到层次结构中获得重叠聚类,是目前处理PPI网络图像的重叠聚类算法中比较常用和发展最快的一类。通过该方法已经成功获得了一系列特殊多功能蛋白并证明了它们处于不同拓扑学聚类的交集处,并具有在网络中处于更中心的位置,功能域数量更多等特点。因此本论文选用OCG聚类算法寻找自噬与凋亡双功能蛋白。本研究构建了一个包含2616个蛋白,35800个PPI数据的大型人类自噬与凋亡相关蛋白PPI网络,并基于OCG拓扑学聚类的方法构建了一个网络分析流程,从而突破了现有文献或数据库中有限的蛋白功能信息,在信息采集的基础上利用蛋白的相互作用关系对蛋白的功能进行合理推断。通过这种方法,本研究首次在人类全蛋白质组数据水平上对自噬与凋亡之间的关系进行探索,并首次获得了一个包含151个自噬与凋亡双功能蛋白的预测蛋白集,以一个全新的全局性的视角展示了人类自噬与凋亡双功能蛋白群的全貌。本研究发现自噬与凋亡双功能蛋白相比于网络中的其他蛋白具有更多的相互作用蛋白,含有更多的功能域,从属于更多的OCG拓扑学聚类,在具有比热点蛋白更少的PPI数量的条件下在蛋白-蛋白相互作用网络中处于更中心的位置而且与周围蛋白的连通性更高,这都与目前多功能蛋白的研究结论一致。总之,我们计算得到的自噬与凋亡双功能蛋白组在蛋白网络中表现出了一定的特殊性。它们在细胞死亡相关的整体蛋白信号转导网络中具有比较高的研究价值而不是局限于自噬或凋亡中的某一个领域。在本研究的预测集中,除了56个已经有大量文献报道的同时参与自噬和凋亡双功能蛋白,还有94个未见相关报道的新双功能蛋白。在这些新双功能蛋白之中,本研究分析了8个目前自噬与凋亡研究领域中未被广泛关注的蛋白PAK2,HRAS,RL40,ELOC,RBX1,CTNB1,PLCG1,RAD5以及支持它们的新功能的实验线索和研究前景。这些发现给蛋白组学和系统生物学研究提供了新的方向,它们的新的蛋白-蛋白相互作用将可能被发现,更多的蛋白质的结构信息和生物功能将被研究。
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TP311.13;Q51

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