复杂疾病中转录因子和miRNA共调控网络的生物信息学研究

发布时间：2020-05-07 13:50

【摘要】：复杂疾病(complex disease)是由多种遗传和环境因素作用的一类疾病,是威胁人类健康的难题。生物信息学(bioinformatics)研究生物医学大数据中蕴含的重要信息,是复杂疾病研究中不可缺少的力量。随着生物信息学的发展,基于系统的观点,生物分子网络成为解读复杂疾病的有效策略。基因调控网络(gene regulatory network,GRN)是一类重要的生物分子网络,它关注生命系统中复杂的基因表达调控。真核生物中存在着对基因表达复杂的调控机制,涉及多个层次的调控因子,控制生物生长发育和细胞稳态。在这个复杂的过程中,转录因子(transcription factor,TF)和microRNA(miRNA)分别在转录水平和转录后水平发挥重要作用。值得注意的是,越来越多的证据表明转录因子和miRNA能够协同调节基因的表达。具体地,转录因子和miRNA可凭借前馈环(feed-forward loops,FFLs)和共调控对(co-regulating pairs)等形式协同调控靶基因。在网络层面,转录因子和miRNA的协同调控形成转录因子和miRNA共调控网络(TF-miRNA co-regulatory network),前馈环和共调控对等协同调控关系是网络中重要的网络模体(network motifs),作为共调控网络的核心组件在基因表达调控中发挥关键作用。转录因子和miRNA间精密配合、协同调控的作用模式一旦发生异常,将在整体上影响基因表达,与多种复杂疾病的发生和预后密切相关。于是,研究探索转录因子和miRNA之间的协同调控对于理解复杂疾病具有重要意义。癌症作为一类复杂疾病一直是生物医学关注的重要内容。目前,已有的研究揭示了在部分癌症中发挥关键作用的转录因子和miRNA共调控关系,证明了转录因子和miRNA共调控在复杂疾病中的重要意义。同时,一些数据库也提供了大量的转录和转录后的调控关系,为研究转录因子和miRNA共调控提供了数据基础。尽管如此,研究转录因子和miRNA共调控网络的工具资源十分有限,尚缺乏面向癌症研究的转录因子和miRNA共调控网络信息平台。此外,癌症预后研究是癌症研究的重要方面,转录因子和miRNA的共调控和癌症的预后有密切关系。尽管研究发现了部分癌症中预后相关的基因和调控因子,系统层面上的研究还有待开展,特别是结合转录因子和miRNA共调控网络去理解癌症的预后及其相关的调控原则。本文第一项工作是设计搭建癌症特异的转录因子和miRNA共调控网络分析平台。根据现有的转录因子和miRNA共调控研究分析框架,本研究整合公开的数据资源,结合网络模体识别算法和基于R语言的网站开发框架,建立了一个面向33种癌症的共调控网络在线分析平台。该平台界面友好,功能丰富,实现了对33种癌症的转录因子和miRNA共调控网络的建立、拓扑分析、共调控关系查询和富集分析。本文第二项工作研究多个癌症预后相关的转录因子和miRNA共调控网络。这项工作建立在第一项工作的方法基础上,利用系统生物学的视角,建立并分析了12个癌症预后相关的转录因子和miRNA共调控网络。通过网络间的对比分析,本研究发现,不同癌症预后相关的转录因子和miRNA共调控网络中靶基因是特异的,而存在一些转录因子和miRNA,在不同癌症的预后相关共调控网络中均发挥核心作用。根据此发现,本研究提出了一个层次模型以阐释这些调控因子的作用;此外,结合详细的文献调研,本研究进一步证明了这些调控因子在多个癌症预后中的核心作用。综上,本文将转录因子和miRNA的共调控作为研究的出发点,结合生物信息学的方法,生物网络的视角,设计实现了面向不同癌症的转录因子和miRNA共调控网络分析平台,分析了12个癌症预后相关的转录因子和miRNA共调控网络。上述工作为研究癌症相关的转录因子和miRNA共调控网络提供了方法工具,深入挖掘剖析了癌症背后的调控原则,为癌症的预后研究提供了新的视角,对于从系统水平上理解癌症具有重要的参考价值和帮助。
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分子网络,病理,军事科学院,宏观目标

军事科学院硕士学位论文乱。生物分子网络给予疾病研究全新的视角：多条病理相关的通路网络产生作用，影响关键的生物因素，从而控制复杂疾病的病理。生物医学上研究的宏观目标便是形成一个系统的洞察，来解读网络征间的关系，并且将这些计算建模产生的见解转换成具体的临床应方法或诊断工具。此外，用网络去解读复杂的生命系统，，可以直观的底层结构，揭示分子新的功能角色，是对多组学数据的深入解读

分析原理,富集,功能注释,文库

( ) ( ) ≠ 2.5 功能注释释是面向大数据集（如一组基因或蛋白质）研究推断相关生。功能注释依赖于人工管理的文库的存在，这些数据文库根对其进行注释和分类。随着这些文库的扩增和完善，功能注名而全面的数据库之一是基因本体论（GeneOntology， GO类别提供注释条目（GOterms），即生物过程（biological polecular function）和细胞成分（cellular component）。面向的重要组成部分，包括 KEGG（KyotoEncyclopediaofGenesaome[72]、hiPathDB[73]和 Pathway Commons[74]等，它们对包括传导的生物通路做出了详细的注释。此外还有对 miRNA 功A[75]，关注蛋白质功能的 Pfam[76]，以及整合大量注释资源的[77]。
【学位授予单位】：军事科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：Q811.4

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