小分子化合物在血管新生相关疾病中的功能与机理研究

发布时间：2024-04-14 04:37

　　肿瘤和糖尿病是威胁人类生存健康的两大疾病,在这两种疾病的发生和发展过程中,血管新生发挥着重要的作用。血管新生是指在原有血管之上生成新的血管,它发生在正常的生理和病理过程中,同人类的健康和疾病的发生密切相关。正常的血管新生受到血管新生促进因子和血管新生抑制因子的平衡调控,如果平衡被打破,就会发生血管新生过度或血管新生不足等异常现象。血管新生过度发生参与的疾病包括肿瘤的发生、发展和转移等；血管新生不足则造成伤口愈合缓慢、侧血管形成受损、中风和心脑血管等疾病。 近年来,血管新生成为治疗包括癌症和糖尿病在内的多种疾病的靶点或潜在靶点。因此,鉴定新的影响血管新生的药物可以为治疗包括肿瘤和糖尿病等在内的血管性疾病奠定基础。天然存在的和新合成的小分子化合物就是这些药物的主要来源。为此,首先,我们通过查阅文献,寻觅了一批具有潜在抗血管新生功能的天然小分子化合物。然后,利用体外、半离体和体内血管新生模型检测这些化合物的抗血管新生功能。实验结果显示去氢骆驼蓬碱(Harmine)是一种潜在的血管新生抑制剂。体外实验显示,去氢骆驼蓬碱抑制人脐静脉血管内皮细胞体外的增殖、迁移、管腔结构的形成以及诱导内皮细胞发生...

【文章页数】：136 页

【学位级别】：博士

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摘要
Abstract
目录
前言
第一章 综述
    1.1 血管新生
        1.1.1 出芽式血管新生(sprouting angiogenensis)
        1.1.2 嵌入式血管新生(intussusceptive angiogenesis)
        1.1.3 血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cell,EPC)
        1.1.4 其它方式的血管新生
    1.2 血管新生的调控
        1.2.1 血管新生促进因子
        1.2.2 血管新生抑制因子
    1.3 相关信号通路
        1.3.1 PI3K/AKT信号通路
        1.3.2 FAK信号通路
        1.3.3 Notch信号通路
        1.3.4 Wnt信号通路
        1.3.5 MAPK信号通路
    1.4 血管新生模型
        1.4.1 血管新生体外研究模型
        1.4.2 血管新生半离体研究模型-动脉环模型(aortic ring assays)
        1.4.3 血管新生体内研究模型
    1.5 肿瘤与血管新生
        1.5.1 肿瘤的影响
        1.5.2 肿瘤生长与血管新生
        1.5.3 肿瘤转移与血管新生
    1.6 糖尿病与血管新生
        1.6.1 糖尿病的威胁
        1.6.2 糖尿病并发症与血管
        1.6.3 糖尿病血管病变的机制
        1.6.4 糖尿病血管病变的治疗
    1.7 问题与展望
第二章 小分子化合物Harmine抑制血管新生和肿瘤生长
    2.1 引言
    2.2 材料与方法
        2.2.1 材料
        2.2.2 方法
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 Harmine诱导p53的磷酸化和结合MDM2,影响p53与MDM2之间的相互作用
        2.3.2 Harmine不影响DNA的损伤
        2.3.3 Harmine诱导p53的稳定和促进p53核内积聚
        2.3.4 Harmine诱导p53的转录活性
        2.3.5 Harmine诱导细胞凋亡和阻止细胞周期在G2/M期
        2.3.6 Harmine依赖p53诱导细胞发生凋亡
        2.3.7 Harmine抑制内皮细胞的迁移和管状结构的形成
        2.3.8 Harmine抑制动脉环微血管形成和角膜血管新生
        2.3.9 Harmine抑制肿瘤生长和肿瘤血管新生
        2.3.10 Harmine作用于血管新生和肿瘤生长的机制模型
    2.4 结语
    2.5 问题和展望
第三章 小分子化合物361B促进血管新生和改善糖尿病小鼠缺血性后肢恢复
    3.1 引言
    3.2 材料与方法
        3.2.1 材料
        3.2.2 方法
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 小分子化合物361B促进内皮细胞的出芽和管状结构的形成
        3.3.2 小分子化合物361B促进内皮细胞的迁移
        3.3.3 小分子化合物361B抑制饥饿诱导的内皮细胞凋亡
        3.3.4 小分子化合物361B促进动脉环微血管的形成和角膜新生血管的发生
        3.3.5 小分子化合物361B促进糖尿病小鼠缺血性后肢的血流灌注和恢复
        3.3.6 小分子化合物361B增加小鼠缺血性后肢的血管密度
        3.3.7 小分子化合物361B影响内皮细胞中基因的表达
        3.3.8 生物素化小分子化合物361B增强内皮细胞活性和促进内皮细胞的迁移
        3.3.9 生物素化小分子化合物361B结合内皮细胞中血管新生相关蛋白
    3.4 结语
    3.5 问题和展望
参考文献
附录 小分子化合物YH-306抑制结肠癌的生长和转移
攻读博士学位期间发表的论文
专利和科研基金
致谢



本文编号：3954128