基因治疗药物输递系统的研究现状及发展趋势_李燕

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基因治疗药物输递系统的研究现状及发展趋势_李燕

2013;40(10)李燕,等：基因治疗药物输递系统的研究现状及发展趋势

·999·

瓶颈一：

复合物在血液中不稳定半寿期短

瓶颈二：

复合物主动靶向性差

瓶颈三：逃离内涵体

避免基因药物降解

血清蛋白

静脉给药

靶器官

复合物

形成

基因药物载体

逃离内涵体

内涵体

DNA解脱

入核

基因表达

溶酶体

蛋白质

细胞核

Fig.1Schematicdiagramofbarriersassociatedwithgenedelivery

图1

基因治疗药物输递的瓶颈示意图

1病毒载体输递系统

病毒载体是一种常用于分子生物学的工具，可以将遗传物质转入细胞．病毒载体是通过转换方式完成基因转移，即以病毒为载体，将基因治疗药物通过基因重组技术，组装于病毒上，通过这种重组病毒去感染宿主细胞，从而使基因治疗药物在宿主细胞内表达，达到治疗疾病的目的．目前，较常使用的病毒载体主要包括：逆转录病毒载体(retrovirus)、慢病毒载体(lentivirus)、腺病毒载体(adenovirus)和腺病毒相关病毒载体(adeno-associatedvirus)等．其中，逆转录病毒载体和腺病毒载体应用较为广泛[4－5]．世界首个获准上市的由深圳赛百诺基因技术有限公司研制的基因治疗药物“今又生”，是由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成的，其利用腺病毒载体将基因治疗药物p53传递进入靶细胞发挥治疗作用，目前，该载体已治疗数千名国内外癌症患者．Follenzi等[6]采用慢病毒载体负载DNA，结果发现慢病毒载体在体内可以有效地将DNA分子运送到肝细胞并且进行高效表达．Chaudhary等[7]采用修饰后的腺病毒相关病毒载体负载小干扰RNA用于转染哺乳动物细胞，修饰后的腺病毒相关病毒载体可以有效地将小干扰RNA输递到HeLaS3细胞中，有效地降低了HeLaS3细胞中p53和半胱天冬酶8(caspase8)的表达．病毒载体输递系统对大多数靶细胞具有很高的转染效率，一般可以达到90%以

上，在基因治疗中占有一定优势．然而，在应用中发现，病毒载体存在很多弊病：a．负载量低，，特异性和靶向性不强；b．安全性差，可能因随机插入宿主细胞基因而引起基因失活、重组以及癌基因激活；c．很难实现大规模的生产[8－9]．以上缺点给病毒载体的实际应用带来很大障碍．

2非病毒载体输递系统

非病毒载体输递系统由于具有低毒、低免疫反应、靶向性和易于组装等优点，已经成为当今基因治疗领域里一个新的研究热点[10]．非病毒载体主要包括脂质体(liposomes)、聚合物(polymers)以及树状大分子(dendrimers)等．

2.1脂质体

脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，构成双分子层的类脂其亲水性的头部形成膜的内外表面，而亲脂性的尾部处于膜的中间．脂质体分为中性脂质体、阴离子脂质体和阳离子脂质体．在基因治疗应用中，中性脂质体和阴离子脂质体与基因治疗药物作用较为简单，主要是通过亲水包覆作用．然而，中性脂质体间缺乏排斥作用，极易聚集．阴离子脂质体由于表面带有负电荷，导致其基因治疗药物包埋率低，脂膜融合效率差，以上缺点使得二者应用受到很大限制[11]．目前，在基因治疗领域里应用较为广泛的是阳离子脂质体．

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