螺旋型膜活性多肽对不同细胞膜的构效关系及作用机理研究

发布时间：2016-10-26 19:28

  本文关键词：抗菌肽的构效关系与活性机理的研究，由笔耕文化传播整理发布。

《吉林大学》 2011年

α-螺旋型膜活性多肽对不同细胞膜的构效关系及作用机理研究

黄金丰  

【摘要】：细胞膜活性多肽是生物体内产生的具有防御功能的生物活性肽。本文以人工设计的α-螺旋型细胞膜活性多肽为研究对象,以期揭示α-螺旋型细胞膜活性多肽抗菌活性(称为抗菌肽)和抗癌活性(称为抗癌肽)的机理。 一、提高抗菌肽的抗菌特异性 抗菌肽的抗菌特异性(即高抗菌活性、低真核细胞毒性)由其多个物理化学参数所决定。应用多肽从头设计技术,设计并人工合成了一系列多肽类似物。通过对类似物的生物物理性质及生物学活性的比较研究发现,在两亲性α-螺旋型抗菌肽的疏水面引入亲水性氨基酸将会优化多肽对真核细胞的毒性,但同时降低了其抗菌活性;然而利用疏水性更强的氨基酸替换疏水性较弱的氨基酸,补偿因引入亲水氨基酸造成的疏水性降低,可使得抗菌肽的治疗指数得到优化,即提高了抗菌特异性。本部分的研究为抗菌肽的设计方法提供了新思路,可能成为抗菌肽设计应用的有效方法。 二、抗菌肽体内系统应用所面临的问题 以全L-和全D-型氨基酸组成的抗菌肽为对比研究对象,探究单一的生理条件因素对抗菌肽对映异构体的活性影响及其机制。结果表明,在单一的生理条件因素下,对映异构体的抗菌活性都受到了不同程度的抑制。生理盐(NaCl和CaCl2)干扰了阳离子抗菌肽与细菌负电性膜表面的静电吸附过程;二价盐(CaCl2)通过提高革兰氏阴性细菌外膜的稳定性,更强的抑制了抗菌肽对革兰氏阴性细菌外膜的增透活性;人血清白蛋白与对映异构体具有同等程度的结合能力,从而降低了游离的抗菌肽浓度;全D-型抗菌肽表现出更强的对蛋白酶水解的抗性。综合来看,全D-型抗菌肽更具有开发潜力。 三、抗癌肽的作用机理研究 以抗癌肽的物理化学参数与其抗癌活性的关系为一条研究主线,以基于原子力显微镜技术所进行的单分子力谱分析为另一研究主线,探索α-螺旋型抗癌肽的构效关系及抗癌机理。基于两条主线的结果,我们提出了疏水性依赖的单分子抗癌肽的细胞膜插入模型,以阐明α-螺旋型抗癌肽与癌细胞膜的作用机制。

【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：Q241
【目录】：

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