分子对接方法的应用与发展

  本文关键词：分子对接方法的应用与发展，，由笔耕文化传播整理发布。

第25卷第4期Vol.25 No.4分析科学学报

JOURNALOFANALYTICALSCIENCE2009年8月Aug.2009

文章编号:1006 6144(2009)04 0473 05

分子对接方法的应用与发展

段爱霞,陈 晶,刘宏德,刘秀辉,卢小泉

(西北师范大学化学化工学院,甘肃兰州730070)

摘 要:分子对接方法加快了药物开发周期,具有快速、准确度高等优点。本文详述了

分子对接方法的基本原理,及分子对接空间和能量的匹配要求和优化时的各种方法。

综述了该方法在药物设计、药理分析和探测生命体系等方面的应用。

关键词:分子对接;蛋白质;抑制剂;药物设计

中图分类号:O657 文献标识码:A*

1 引言

分子对接方法(MolecularDockingMethod)已成为药物设计方法中比较成熟的直接药物设计方法。从已知结构的受体(靶蛋白或活性位点)和配体出发,通过化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用识别并预测受体 配体复合物结构的方法称为分子对接。准确预测蛋白质复合物的结构和结合位点在药物设计中显得非常重要[1]。

分子对接方法最初是科学家在分子水平上研究生物体系中的化学问题时提出的。早在1894年,E.Fisher在他的论文里用 锁和钥匙 的比喻描述酶与底物的专一性结合,称之为识别。同时,Langley提出的受体学说认为大多数药物与细胞膜上或细胞内某些特定分子结合,才能发生效应,这些特定的分子被称为受体。所以,受体学说中的受体与分子对接中的受体概念是基本相同的,为分子对接方法奠定了理论基础。高通量虚拟筛选技术(并行化的分子对接方法)筛选量大,每天可完成对包含数十万,甚至数百万个化合物的数据库的测试。通常,虚拟筛选比经验筛选更加高效率。分子对接技术已成为与高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。

2 分子对接的原理

2.1 分子对接的一般原理

分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。

2.2 分子对接的互补性

影响复合物分子稳定性的主要因素是疏水作用和键合力大小,Audie等[2]建立了一种新的经验自由能公式,该方法能够预测蛋白质 蛋白质键合力大小,准确率达到89%。而影响键合力的因素有作用位点空间位的互补、静电相互作用和氢键等,且溶解熵对稳定受体 配体复合物起着重要的作用[3],所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补和电学性质互补。空间互补是分子间发生相互作用的基础,能量互补是分子间保持稳定结合的基础。收稿日期:2008 05 28 修回日期:2008 07 23

基金项目:国家自然科学基金(No.20775060,32335030);教育部第四届高校青年教师教学科研奖励计划(TRAPOYT)*通讯联系人:卢小泉,男,教授,博士生导师,研究方向:电化学及化学计量学.

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