陈清杰:他汀类药物不良反应的研究进展(StatinsAdverseReactionofTheLatestR

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他汀类药物不良反应的研究进展(StatinsAdverseReactionofTheLatestResearchesProgress)

作者：陈清杰[1] 杨毅宁[1] 
单位：新疆医科大学第一附属医院[1]

关键词：他汀类药物；不良反应；综述

摘要：他汀类药物在预防动脉粥样硬化，改善预后方面已经积累了大量一致的临床研究证据。总体上大多数他汀的耐受性良好，但对他汀不良反应的认识也经历了一个逐渐变化的过程。近年来对他汀类药物肌肉毒性、肝脏损害、神经系统不良反应、新发肿瘤和糖尿病等的担忧和争论始终没有停止。因此现就他汀类药物不良反应及其相关因素研究进展做一综述。

Abstract: Statins in the prevention of atherosclerosis and improve the prognosis has accumulated a large number of consistent clinical research evidence. Most of the statin was well tolerated overall, but the understanding of the adverse effects of statins has also gone through a gradual process of change. Statin muscle toxicity, liver damage, nervous system adverse reactions, new tumors and diabetes and other concerns and controversy in recent years has not stopped. Therefore the adverse effects of statins and its related factors in progress is reviewed in this article.

Key words: Statins; Adverse reactions; Review

1  肌肉不良反应

　  他汀类药物，或3-羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是广泛使用的药物很大程度由于降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度在降低动脉粥样硬化心血管病(CVD)事件中有效。最近的荟萃分析消除了关于用他汀治疗增加癌症或其它非血管病死率的风险任何剩余的疑虑，应用标准或强化他汀方案这些没有任何明显增加。事实证明，他汀类药物对降低动脉粥样硬化CVD事件风险的影响已导致他汀类药物越来越广泛地使用以及强化方案的使用。因此，这组药物的安全性和耐受性是非常重要的。

　  尽管他汀类药物一般耐受性很好，并呈现出良好地安全性。但在某些患者中可能发生不良反应例如肌肉毒性和对肝酶的影响。在近期综述中已很好报道这些不良效应，肌肉相关毒性受到最大关注[1-3]。本综述提供他汀类药物安全性的更新纳入某些近期发现例如荟萃分析曾显示他汀类药物强化治疗伴随新发糖尿病的发生略微增加的风险[4]。

1.1  肌肉毒性

　  肌肉毒性包括肌病和横纹肌溶解症是使用他汀类药物最显著和有据可查的不良反应。肌肉症状可表现为多种不同的轻微症状，例如，，疼痛，触痛或无力有或无肌酸激酶(CK) 升高，至横纹肌溶解症的最严重情况。横纹肌溶解症是一种潜在危及生命的肌病涉及肌肉分解和肌红蛋白释放进入血液循环，造成尿液变为棕色和急性肾功能衰竭风险的严重不良反应。横纹肌溶解症罕见，较轻程度的肌病更常见，高达5％患者可能存在肌痛，肌痛归因于可能存在CK水平没有升高至大于正常上限(ULN) 10倍的肌肉疼痛[5]。

　  目前可得到的所有他汀类药物(除了辛伐他汀在最大剂量80 mg中肌病的风险)肌病不良反应似乎没有显著差别。在随机对照试验中标准剂量他汀类药物治疗(即阿托伐他汀10~20 mg，氟伐他汀40~80 mg，洛伐他汀20~40mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10mg和辛伐他汀20~40mg)，发生肌病的风险非常低(＜0.01％)，肌病的发生率与安慰剂相似[6]。但是，在观察性研究中他汀类药物肌病的发生率比临床试验中高得多,因为处于他汀-相关不良事件较高风险的患者(如以前有他汀药物不能耐受患者，接受相互作用药物患者或有横纹肌溶解症其它风险因子患者)可能从临床试验被排除[7]。已经有证据证实，常规剂量使用他汀类药物的患者在观察性试验中发现发生肌病的风险高达10％，但横纹肌溶解症仍然罕见[8]。

1.2　高剂量

　  用较高剂量他汀类药物更可能诱发他汀相关肌肉毒性的风险，这点在辛伐他汀剂量80 mg似乎更明显。另外在降低胆固醇和高半胱氨酸的有效性(SEARCH)研究中，其中12 064例有心肌梗死病史患者用辛伐他汀20 mg或80 mg每天治疗(平均随访6.7年)，肌病发生率(被定义为CK ＞ ULN10倍加不能解释的肌肉症状)和横纹肌溶解症(被定义为肌病且CK ＞ ULN的40倍加终末器官损伤证据)在患者用80 mg/d发生率分别约为0.9％和0.4％，与之比较用20 mg/d患者分别为0.02％和0％。用辛伐他汀80 mg治疗第一年期间肌病和横纹肌溶解症的风险最高。它往往是与某些药物的相互作用的结果，和辛伐他汀相关肌病的遗传易感性密切相关[9]。

　  曾在11万多例患者中评价阿托伐他汀的较高安全剂量，临床意义上肌病的发生率非常低。随机对照试验和荟萃分析揭示阿托伐他汀的肌肉不良事件(10 mg相比80 mg)缺乏剂量依赖性[10]。有一项荟萃分析包括49项临床研究涉及14万例以上用阿托伐他汀治疗患者(10 mg/d或80 mg/d)或安慰剂观察到用阿托伐他汀10 mg/d，阿托伐他汀80 mg/d和安慰剂治疗患者相关肌痛发生率分别为1.4％, 1.5％和0.7％，然而在这些研究中没有横纹肌溶解症[11]。但是，法国一项观察性研究7 924例未进行人群选择有高脂血症的患者,接受高剂量他汀类治疗报道用阿托伐他汀40~80 mg/d,14.9％的患者出现肌肉症状。在相同研究中这与用辛伐他汀40~80 mg/d，普伐他汀40mg/d,氟伐他汀80 mg/d所见有可比性(肌病发生率分别为18.2％，10.9％和5.2％)，但研究不包括无症状CK升高病例[12]。当阿托伐他汀剂量从40 mg/d增加至80 mg/d肌肉相关不良事件的发生率被认为约增加四倍至五倍。

　  当瑞舒伐他汀首次上市时潜在的安全性关注是肌肉和肾脏损害，但在广泛的患者中无论来自临床试验还是上市后监测，证据已清楚地证实瑞舒伐他汀剂量达40 mg与其它他汀类药物比较没有过多肌肉毒性[13]。在安慰剂-对照试验中，与治疗可能相关肌病报道达0.1％,患者服用瑞舒伐他汀剂量达40 mg和更高剂量似乎是伴随肌病风险的增加。用普伐他汀和匹伐他汀肌病和横纹肌溶解症的发生率与其它他汀类药物似乎有可比性，用较高剂量伴随风险增加但尚未存在大型随机试验很好地评估这些他汀类药物的高剂量不良反应。

1.3  药物相互作用

　  干扰他汀类药物代谢或转运的药物导致对药物全身暴露增加，肌病的风险增加。据估算约60％他汀相关横纹肌溶解症病例与药物相互作用相关[14]。他汀-药物相互作用许多涉及CYP3A4/5药物代谢系统如辛伐他汀，洛伐他汀和阿托伐他汀主要通过这个通路被代谢。辛伐他汀比阿托伐他汀可能对CYP3A4/5抑制作用更敏感,因为广泛首过效应导致对辛伐他汀全身生物利用度小于5％，与之比较阿托伐他汀生物利用度为12％。有些相互作用可能还受外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp，基因名ABCB1)调控，它与CYP3A酶共享许多共同底物和抑制剂[15]。氟伐他汀主要被CYP2C9代谢，CYP3A4和CYP2C8贡献程度较低，而普伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀通过CYP通路代谢很小,主要以未代谢药物排泄，尽管瑞舒伐他汀进行轻微CYP2C9代谢。

　  除了药物代谢酶，干扰负责他汀类药物肝摄取和排泄的转运蛋白的药物也可能影响他汀类药物的药代动力学和肌病的风险。有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(基因名SLCOB1)介导所有他汀类药物不同程度肝摄取和转运，蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白(BCRP, 基因名ABCG2)涉及大多数他汀类药物从肝细胞至胆汁的转运[16]。有些药物例如环孢霉素或克拉霉素通过涉及酶和转运蛋白的多种通路与他汀类药物相互作用。反之，他汀类药物可能致其他药物相互作用导致毒性. 这也是某些药物治疗的唯一的问题，治疗范围狭窄, 例如华法林和地高辛。所有他汀类药物可引起华法林抗凝效果增加, 尽管这些机制目前不是很清楚，但是氟伐他汀可通过CYP2C9抑制S-华法林代谢[17]。

2　肝酶异常

　　肝酶的升高(特别是丙氨酸和天门冬氨酸转氨酶[ALT和AST])是他汀类药物另一个充分认识的不良效应。大型随机试验表明服用他汀类药物患者中观察到剂量-相关的ALT和AST水平升高不超过服用安慰剂患者,在低至中度他汀剂量患者中对γ-谷氨酰转移酶，碱性磷酸酶，或胆红素影响较小或无影响。在被批准的高剂量范围，ALT和AST升高的发生率为20~30例每1 000例患者，与之比较用最低剂量他汀药物则为1~2例每1 000例患者。据估计归因于他汀类药物转氨酶升高，校正安慰剂效应后约为0.6例每1 000例患者。

　  几个短期研究评价在有非酒精性脂肪肝病患者中他汀类药物治疗结果被看好，有些研究显示无纤维化改变但有炎症组织学改善。在一项326例慢性肝病患者的前瞻性，双盲研究中，包括64％的非酒精性脂肪肝病和23％为丙型肝炎，服用普伐他汀80 mg有效地降低血浆LDL-C水平，与安慰剂组比较普伐他汀组较少患者有ALT升高，尽管差别无统计学意义(7.5％相比12.5％,P = 0.13)。最近在希腊的阿托伐他汀和冠心病评价(GREACE)研究中对阿托伐他汀安全性和疗效的析因分析证实阿托伐他汀治疗患者肝酶异常基线水平升高超过正常上限值三倍,在3年随访时间中显著改善肝酶AST或ALT水平，(ALT, AST,和γ-GT分别降低35％,47％ ,46％);而那些肝酶异常未接受他汀药物治疗的患者在随访中肝酶进一步地升高。此外，肝酶异常的患者中他汀类药物治疗可降低68％的心血管事件风险，这个获益比肝酶正常患者更大。

3　发生糖尿病的风险

　  在2008年一项评价瑞舒伐他汀(JUPITER) 干预试验报道用瑞舒伐他汀治疗时糖尿病的发生率增加，这重燃了他汀类药物治疗和糖尿病间关联的兴趣[18]。随后一项囊括13项大型安慰剂对照他汀试验(包括 JUPITER)纳入91 140例受试者的的荟萃分析证实用他汀类药物治疗与接受安慰剂患者比较，四年期间糖尿病发生的风险增加9％[OR=1.09,95％CI(1.02,1.17)]。在荟萃分析中的研究间异质性很小，提示这个风险似乎是一类的结果。荟萃分析-回归分析显示在试验中用他汀类药物糖尿病发生的风险老年受试者最高，但没有发现基线体质指数和LDL-C浓度变化伴随新发糖尿病的风险[19]。这项分析还提示255例[95％CI,(150-852)]用他汀类药物治疗4年的患者可导致1例额外糖尿病病例。

　  最近一项包含五项大型(n ＞ 1 000)的随机对照终点试验的荟萃分析，共纳入 32 752例受试者，在基线无糖尿病的患者中比较强化他汀类治疗与中剂量他汀类治疗。结果显示平均随访4.9年，接受强化他汀类药物治疗患者与中剂量治疗比较，有增加新发糖尿病的风险但可降低心血管事件风险，分别为[OR=1.12,95％ CI (1.04,1.44)]、[OR=0.84, 95％ CI (0.75,0.94)][20]。与中剂量他汀类药物治疗比较，强化他汀类药物治疗平均每年需治疗498例患者发生一例新发糖尿病，而每年仅需治疗155例患者可降低一例心血管事件发生而获益。

　  尽管一般他汀治疗和强化他汀治疗伴随发生糖尿病的风险略微增加，但这种风险相对于降低冠状动脉事件的绝对风险非常小。当比较他汀类药物与有些其它已知增加糖尿病风险心血管药物，例如β受体阻断剂和噻嗪类利尿药，他汀类药物致糖尿病低得多(他汀类药物相比β受体阻断剂和噻嗪类利尿药糖尿病的发生率分别为[OR=1.09,95％ CI (1.02,1.17)]，[OR=2.22, 95％ CI(1.39,3.57)]和[OR=1.43,95％ CI(1.39,3.57)]。此外，他汀类药物在糖尿病患者中预防心血管事件的获益已很好地确立。因此，在有中度或高度心血管风险或已证实的冠状动脉疾病患者中，他汀类药物的心血管获益比发生糖尿病的小风险大得多。

4  出血性脑卒中

　　以前研究表明血清高胆固醇水平和脑卒中发生率间密切关联。接受他汀类药物治疗的患者原发性和复发性缺血性脑卒中的发生显著减低，可能通过其降脂和多效性的作用[21]。一项来自他汀和非他汀(膳食或其它降脂药) 荟萃分析的试验数据证实仅接受他汀类药物干预，而未接受其它干预的患者，显著降低总脑卒中的风险[OR=0.85,95％ CI (0.78,0.92), P ＜ 0.001]，且总脑卒中风险的降低与总胆固醇和LDL-C水平的降低成比例[22]。

　  但是，在不同人群中曾报道胆固醇水平和出血性脑卒中间相反的相互关系,有些队列研究发现用他汀类治疗出血性脑卒中发生率略微增加19％ [23]。最近降低胆固醇水平预防脑卒中(SPARCL)试验显示用阿托伐他汀80 mg/d治疗与安慰剂比较，随访4.9年出血性脑卒中的风险增加(2.3％相比1.4％, P = 0.002)，尽管用阿托伐他汀治疗致命性和非致命性脑卒中的相对风险降低16％。这项研究的析因分析显示这个风险的增加主要观察到在有出血性脑卒中史老年男性，而与基线或LDL-C治疗水平及出血性脑卒中的风险间无相关性。相似地，早期心脏保护研究提示脑血管病患者中辛伐他汀类治疗期间出血性脑卒中风险增加，在无脑血管病患者中无这类风险增加的证据。但是，最近一项基于大样本量急性缺血性脑卒中存活的老年患者，观察性研究显示，没有证据证明他汀类药物选择性的增加脑出血的危险[24]。这个结果被一项包含11项随机或观察性研究(包括SPARCL)排除纳入有脑血管病患者的大型荟萃分析支持，该报道表明无他汀类药物选择性地增加颅内出血的风险的证据。其它主要的他汀药物试验提示，在无脑血管病患者中降低降胆固醇，没有显示出血性脑卒中风险的增加。关于疗效和安全性研究的荟萃分析，发现使用更强化他汀治疗降低LDL-C与较低强化治疗比较，用更强化降低LDL-C治疗，出血性脑卒中的风险增加无意义，显然被缺血性脑卒中的降低抵消。总之，以前出血性脑卒中患者中用他汀类药物前，将谨慎评估风险和获益，给予强化他汀治疗前确保血压充分控制以避免任何出血性脑卒中的风险增加。

5  问题和展望

　  他汀类药物是被广泛地使用和研究的一组药物，有很好地耐受性及良好的安全性。在批准剂量范围认识到的不良效应肌病和横纹肌溶解症是罕见的，可通过关注潜在风险因子将风险保持到最低限度。用他汀类药物治疗无症状肝转氨酶升高患者似乎是无害的，而大多数来自非酒精性脂肪肝病或稳定的乙型或丙型病毒肝炎感染患者转氨酶水平的升高仍可以安全使用他汀类药物。其它不利影响的风险，例如，新发糖尿病的风险略微增加和潜在地增加出血性脑卒中的风险与他汀类药物使用的心血管较大获益比较风险较小。就目前资料看，他汀类药物总体安全性良好。药物相关的不良事件发生率较低。鉴于他汀类药物在心血管病的预防中获益远大于风险，因此，在临床上则应积极应用这类药物。但是，不能忽视他汀类药物潜在的不良反应，注意把控好药物剂量，治疗过程中需监测其安全性。早期发现并处理，避免出现严重的不良反应。期待通过进一步临床研究，发现他汀类药物临床上的实际应用价值及可能未知的不良反应，相信他汀类药物必将有美好的应用发展前景。

　  【参 考 文 献】

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