抗心绞痛盐酸伊伐布雷定及新一代头孢菌素头孢洛林酯的合成

发布时间：2017-03-30 04:19

  本文关键词：抗心绞痛盐酸伊伐布雷定及新一代头孢菌素头孢洛林酯的合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸伊伐布雷定是首个I f电流抑制剂,主要用于伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。2005年11月经欧洲药监局批准先后在欧洲27个国家上市。研究目的本文研究目的是通过查阅文献设计适合工业生产的合成路线,并对盐酸伊伐布雷定进行质量分析,得到其中的相关杂质,确定相关杂质的化学结构。研究方法以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,与2,2-二甲氧基乙胺反应,得到N-(2,2-二甲氧基)-3,4-二甲氧基苯乙酰胺,酰胺化合物环合生成七元杂环化合物,依次与1-氯-3-溴丙烷,(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷盐酸盐反应,生成3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基氨基]丙基]-1,3-二氢-2H-苯并氮杂-2-酮,得到的产物进行氢化,并经盐酸酸化得到产物盐酸伊伐布雷定。研究结果通过对合成路线的优化,得到了更适合工艺生产的路线。对终产物进行液相分析得到两个新杂质分别为3-(3-羟丙基)-7,8-二甲氧基-1H-苯并氮杂-2(3H)-酮(杂质A)和3-(3-羟丙基)-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂-2(3H)-酮(杂质B),并通过合成的方法得到了两个杂质。结论杂质A由中间体3-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮在碱性条件下水解产生,杂质A经氢气还原生成杂质B。明确杂质来源,有利于在生产过程中避免杂质的生成,并且为终产物的质量控制提供标准品。头孢洛林酯属于第五代头孢菌素类抗生素,是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到的。本课题通过查阅国内外文献,设计头孢洛林酯的合成路线,得到产物头孢洛林酯。
【关键词】：盐酸伊伐布雷定 相关杂质 头孢洛林酯 合成
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要8-9
• ABSTRACT9-11
• 符号缩写说明11-12
• 前言12-13
• 第一部分 盐酸伊伐布雷定的合成13-45
• 第1章 绪论13-17
• 1.1 心绞痛13
• 1.2 抗心绞痛药物的分类13
• 1.3 盐酸伊伐布雷定13-16
• 1.4 杂质的定义16-17
• 第2章 伊伐布雷定的合成17-20
• 2.1 伊伐布雷定的合成工艺17-18
• 2.2 相关杂质的来源及分析18-19
• 2.3 相关杂质的合成19-20
• 第3章 实验部分20-45
• 3.1 主要药品及实验仪器20-21
• 3.2 详细工艺描述21-26
• 3.3 产物的结构解析26-36
• 3.4 杂质A的分离、纯化及合成36-40
• 3.5 杂质B的分离、纯化及合成40-43
• 3.6 小结43-45
• 第二部分 头孢洛林酯的合成45-55
• 第4章 头孢洛林酯45-47
• 4.1 头孢洛林酯45
• 4.2 药理作用及作用机制45-46
• 4.3 抗菌活性的研究46
• 4.4 不良反应46-47
• 第5章 头孢洛林酯的合成47-55
• 5.1 头孢洛林酯的合成路线47-48
• 5.2 合成步骤48-52
• 5.3 头孢洛林酯的结构确定52-54
• 5.4 小结54-55
• 结论55-56
• 参考文献56-59
• 附录59-76
• 综述 3 种最新抗耐甲氧西林金葡菌抗生素研究进展76-84
• 参考文献81-84
• 攻读学位期间取得的研究成果84-85
• 致谢85

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