Pim-1激酶抑制剂的设计合成以及构效关系的研究

发布时间：2017-04-08 14:21

  本文关键词：Pim-1激酶抑制剂的设计合成以及构效关系的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：编码Pim-1激酶的基因是一种高度保守的原癌基因,在pim家族中目前发现有三名成员,分别是pim-1, pim-2以及pim-3,其中pim-1激酶属于钙/钙调蛋白调节激酶,原癌基因pim-1可调控正常细胞的凋亡,分化等,在癌症形成和发展的过程有着非常重要的影响。因此我们可以通过抑制pim-1激酶来影响肿瘤的形成以及发展。本文主要分为三个部分：第一部分是pim-1激酶抑制剂的设计。采用DOCK3.5.54对接软件从LOPAC数据库中随机选取了1280个化合物进行虚拟筛选,并从前1%评分较高的化合物中选取2个化合物硫醚嗪和氯普噻吨类似物进行生物活性的测定,根据测定结果认定硫醚嗪类似物10-DEBC有较好的生物活性,所以决定在此基础上从脂肪链长度,形成盐桥的药效基团的电性及空间位阻以及是否可以和其他氨基酸残基形成氢键等方面进行抑制剂的结构改造；第二部分是对目标化合物进行合成。在合成过程中我们共合成了包括中间体在内的15个新化合物,解决了以下几个问题：1.探索了化合物5C6’的合成路径,反复摸索合成条件,得到了重复性较好的实验结果；2.探索了2-氯代吩恶嗪化合物与化合物5C6’的对接方法；3.尝试了化合物吩恶嗪的合成条件,并得到了较好的效果；第三部分是对上述合成药物进行活性测定,并进行初步构效分析。活性测试结果显示化合物C3对pim-1激酶的抑制活性(IC50)由10-DEBC化合物的3860nM提高至112.3nM。并对构效结构进行了初步的探讨抑制剂2-氯代吩恶嗪及其类似物部分与形成盐桥部分间隔为5个碳链长度为宜,若脂肪链链长过短,则会影响化合物的抑制效果,与pim-1激酶的128位天冬氨酸形成盐桥的药效基团会受到空间位阻以及电性影响,2-氯代吩恶嗪中的氯原子对于化合物的生物活性也有一定影响。
【关键词】：pim-1激酶抑制剂 虚拟筛选 分子模拟 化学合成 活性测定
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 学位论文数据集3-4
• 摘要4-6
• abstract6-14
• 第一章 绪论14-24
• 1.1 肿瘤的危害14
• 1.2 分子模拟技术14-16
• 1.2.1 分子模拟简介14-15
• 1.2.2 打分函数15-16
• 1.3 Pim-1激酶介绍16-19
• 1.3.1 pim-1激酶功能介绍16-18
• 1.3.2 pim-1激酶结构特点18-19
• 1.4 目前pim-1激酶小分子抑制剂研究进展19-24
• 1.4.1 咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物19-20
• 1.4.2 异恶唑并[3,4-b]喹啉-3,4(1H,9H)-二酮类化合物20-21
• 1.4.3 吡啶酮类衍生物21
• 1.4.4 苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮类21
• 1.4.5 3-芳基-6-氨基-三唑并[4,3-b]哒嗪类21-22
• 1.4.6 喹啉类衍生物22
• 1.4.7 苯并呋喃-2-羧酸类化合物22
• 1.4.8 氯丙嗪类衍生物22-24
• 第二章 目标化合物的设计24-32
• 2.1 目标分子研究方向的确定25
• 2.2 分子模拟结果及生物活性测试结果分析25-28
• 2.3 目标化合物的结构设计28-32
• 第三章 目标化合物的合成路线设计32-38
• 3.1 10-DEBC类似物合成路线的设计32-37
• 3.1.1 2-氯代吩恶嗪及其类似物的合成路线确定32-35
• 3.1.2 C部分的改造路线确定35-36
• 3.1.3 两个部分对接的路线确定36-37
• 3.2 本课题的研究意义37
• 3.3 本课题的主要研究内容37-38
• 第四章 实验结果与讨论38-50
• 4.1 合成部分的结果讨论38-48
• 4.1.1 2-氯代吩恶嗪及其类似物的探索与讨论38-41
• 4.1.2 C部分合成的结果与讨论41-43
• 4.1.3 2-氯代吩恶嗪及其类似物与C部分的对接43-48
• 4.2 活性测定部分的结果讨论48-50
• 第五章 总结和展望50-52
• 第六章 实验部分52-62
• 6.1 实验试剂和药品52-53
• 6.2 实验仪器和设备53
• 6.3 无水试剂的制备53
• 6.4 实验步骤和方法53-62
• 6.4.1 2,5-二氯硝基苯的合成53-54
• 6.4.2 化合物1的合成54
• 6.4.3 化合物2的合成54-55
• 6.4.4 化合物C的合成55
• 6.4.5 化合物5C2的合成55-56
• 6.4.6 化合物5C3的合成56
• 6.4.7 化合物5C3的合成56
• 6.4.8 化合物5C4的合成56-57
• 6.4.9 化合物5C6的合成57
• 6.4.10 化合物5C7的合成57
• 6.4.11 化合物5C8的合成57
• 6.4.12 化合物5C4’的合成57-58
• 6.4.13 化合物5C6’的合成58
• 6.4.14 化合物C3的合成58-59
• 6.4.15 化合物C4的合成59
• 6.4.16 化合物C1(1)的合成59
• 6.4.17 化合物C1的合成59-60
• 6.4.18 化合物C2(1)的合成60
• 6.4.19 化合物C2的合成60
• 6.4.20 化合物B的合成60
• 6.4.21 化合物B2(1)的合成60
• 6.4.22 化合物B2的合成60
• 6.4.23 化合物5的合成60-61
• 6.4.24 化合物A的合成61
• 6.4.25 化合物A2(1)的合成61
• 6.4.26 化合物A2的合成61
• 6.4.27 化合物A3的合成61
• 6.4.28 化合物A4的合成61-62
• 参考文献62-68
• 附录68-86
• 致谢86-88
• 作者及导师简介88-90
• 附件90-92

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本文编号：293051