5-取代-1,2,4-三唑-3-硫酮类糖苷化合物的合成及抗菌活性研究

发布时间：2017-04-17 08:03

  本文关键词：5-取代-1,2,4-三唑-3-硫酮类糖苷化合物的合成及抗菌活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：针对近年病原体耐药性增强和变异,造成现有结构药物失活等难题,基于邻羟苯(氧)基、取代三唑环、希夫碱、糖(核苷)基等分子片段对各类病原体靶标的良好亲合性,将糖基、核苷等组装到取代三唑类希夫碱的分子中,构建了几类多靶标多核抗菌化合物,以克服单核化合物抗菌(病毒)谱窄、耐药性,改善相关使用性能。本论文基于本课题组的前期研究成果,根据生物活性叠加原理,将三唑糖苷片段和席夫碱及配合物分子骈合在一起有利于活性增强,设计合成了5-甲基-4-N-(取代苯基)亚胺基-3-S-(2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(2R1~2R5)、5-甲基-4-N-(取代苯基)亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(3R1~3R5)、5-甲基-4-N-(取代苯基)胺基-3-S-(2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(5R1~5R5)、5-甲基-4-N-(取代苯基)胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(6R1~6R5)、5-苯基-4-N-(取代苯基)亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(7R1~7R5)、5-邻羟苯基-4-N-(取代苯基)亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑(8R1~8R5)共六类,三十个化合物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HRMS等确认。系统地研究了各类化合物的合成方法及工艺条件,探讨了关键反应的反应机理和规律,优化了关键中间体的制备技术。采用美国临床检验委员会(NCCLS)方法进行化合物体外抑菌活性测试,以三氯生和氟康唑为参照药物,受试菌株为白色念珠菌(M.a.)、大肠杆菌(E.c.)、枯草芽孢杆菌(B.s.)和金黄色葡萄球菌(S.a.),总结了化合物分子结构特点与最小抑菌浓度(MIC)的构效关系,筛选出了一批具有高效抑菌活性的化合物,其中化合物3R4、3R5、8R4、8R5表现出优异的广谱抗菌活性,具有进一步开发成广谱抗菌药物的潜力。
【关键词】：多核抗菌化合物 1 2 4-三唑 糖基 合成 表征 生物活性
【学位授予单位】：天津理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一章 文献综述10-29
• 1.1 三唑类化合物的研究现状10-14
• 1.1.1 1,2,4-三唑硫酮类化合物的研究现状10-12
• 1.1.2 含 1,2,4-三唑环的双杂环类化合物的研究现状12-14
• 1.2 三唑类希夫碱衍生物的应用研究进展14-16
• 1.2.1 三唑希夫碱类衍生物的生物活性14-16
• 1.3 糖基修饰化合物的应用研究现状16-20
• 1.3.1 糖类药物概述16-17
• 1.3.2 糖苷类化合物的抗病毒活性17
• 1.3.3 糖苷类化合物的抗菌活性17-18
• 1.3.4 糖苷类化合物的抗肿瘤活性18-19
• 1.3.5 糖苷类化合物的其他作用19-20
• 1.4 糖基的保护与去保护20-24
• 1.4.1 糖基的保护20-22
• 1.4.1.1 醚类保护基20
• 1.4.1.2 烯丙基类保护基20-21
• 1.4.1.3 脂类保护基21-22
• 1.4.2 糖基的脱保护22-24
• 1.5 本课题的提出及实验方案的设计24-29
• 1.5.1 课题的提出及意义24
• 1.5.2 拟合成的目标化合物结构及其合成路线方案24-29
• 第二章 实验部分29-40
• 2.1 实验药品和仪器29-31
• 2.2 实验步骤31-38
• 2.2.1 目标化合物 2R~1~2R~5，3R~1~3R~5的合成31-33
• 2.2.1.1 5-甲基4氨基-1,2,4-三唑3硫酮的合成31
• 2.2.1.2 5-甲基4N-取代芳基亚胺基-1,2,4-三唑3硫醇的合成（1R~1~1R~5）31-32
• 2.2.1.3 5-甲基4N-取代苯基亚胺基3S-(2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑的合成（2R~1~2R~5）32-33
• 2.2.1.4 5-甲基4N-(取代苯基)亚胺基3S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑的合成（3R~1~3R~5）33
• 2.2.2 目标化合物 5R~1~5R~5，6R~1~6R~5的合成33-36
• 2.2.2.1 5-甲基4N-(取代芳基)胺基-1,2,4-三唑3硫醇的合成34-35
• 2.2.2.2 5-甲基4N-取代苯基胺基3S-(2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑的合成(5R~1~5R~5)35
• 2.2.2.3 5-甲基4N-(取代苯基)胺基3S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑的合成(6R~1~6R~5)35-36
• 2.2.3 目标化合物 7R~1~7R~5，8R~1~8R~5的合成的合成36-38
• 2.2.3.1 5-苯基4N-(取代苯基)亚胺基3S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑的合成(7R~1~7R~5)37
• 2.2.3.2 5-邻羟苯基4N-(取代苯基)胺基3S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑的合成(8R~1~8R~5)37-38
• 2.3 生物活性测试38-40
• 2.3.1 菌种准备38
• 2.3.2 具体实验方法38-40
• 第三章 结果与讨论40-60
• 3.1 化合物合成及机理分析40-45
• 3.1.1 目标化合物的反应机理探索40-41
• 3.1.2 化合物 3R~1~3R~5和 6R~1~6R~5的合成41-43
• 3.1.2.1 温度对脱乙酰基保护反应的影响41
• 3.1.2.2 溶剂对脱乙酰基保护反应的影响41-42
• 3.1.2.3 甲醇钠用量对脱乙酰基保护反应的影响42-43
• 3.1.3 目标化合物 7R~1~7R~5，8R~1~8R~5的反应条件探索43-45
• 3.2 化合物的结构表征45-57
• 3.2.1 目标化合物 2R~1~2R~5,3R~1~3R~5,5R~1~5R~5,6R~1~6R~5的波谱分析56
• 3.2.2 目标化合物 7R~1~7R~5,8R~1~8R~5的波谱分析56-57
• 3.3 生物活性测试57-60
• 3.3.1 目标化合物 2R~1~2R~5,3R~1~3R~5,5R~1~5R~5,6R~1~6R~5的抑菌活性测试及构效关系分析57-58
• 3.3.2 目标化合物 7R~1~7R~5,8R~1~8R~5的抑菌活性测试及构效关系分析58-60
• 第四章 结论60-62
• 4.1 化合物的合成60-61
• 4.2 化合物的抗菌活性61-62
• 参考文献62-69
• 发表论文和科研情况说明69-70
• 致谢70-71
• 附录71-75

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