大黄酸—氨基酸偶联物的合成及抗肿瘤活性初步研究

发布时间：2017-04-18 19:03

  本文关键词：大黄酸—氨基酸偶联物的合成及抗肿瘤活性初步研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：恶性肿瘤又称癌症,严重威胁人类的生命健康,依据全球癌症研究所发布的报告表明:2012年,全球范围内新增癌症患者数达到1410万人,其中约820万人死于癌症。预计40年后,全球癌症新发病例和相关死亡人数将高达2700万和1730万,癌症成为人类亟需解决的重要难题。近年来,动植物来源的大量活性天然成分是发现抗肿瘤新药的重要途径。从天然动植物中寻找和发现具有新型结构、新颖作用机制的高效、低毒的活性成分作为先导化合物,并对其结构进行修饰和改造,是目前抗肿瘤药物研发的重要方向。大黄酸属于羟基蒽醌类衍生物,是中国传统中药(大黄、虎杖、何首乌等)的有效成分和标志性成分,具有类四环素的结构特征使其具有骨亲和性,并具有抗溃疡、抗炎、降糖降脂等广泛的药理活性。同时,大黄酸还具有一定的抗肿瘤活性并在协同抗肿瘤方面表现出突出的功效。但是,大黄酸的刚性结构使其溶解性差,导致了生物利用度降低,因此需要对其结构进行改性从而提高其溶解性,成为迫切的要求。氨基酸,是生命活动中最重要的生理活性物质,在生物体内参与多种生物化学过程活动。肿瘤是分裂增殖旺盛的组织,对于氨基酸的需求远大于正常组织。基于此,将氨基酸的片段引入到大黄酸结构中,以提高其对肿瘤细胞的识别选择性,增强药物的溶解性并缓解药物的细胞毒性以及提高其生物利用率等。目前,对于大黄酸的研究,主要集中在其药理活性以及3-位的结构衍生化,对其1,8-位和3-位同时进行衍生化的研究很少,并且对其1,8-位衍生化的同时在其3-位引入氨基酸的研究并没有报道。本文以大黄酸为母体,同时对其1,8-位二羟基,3-位羧基三个位点进行结构修饰,将大黄酸与氨基酸以酰胺键连接,设计合成了32个大黄酸-氨基酸偶联物,并测试了对于子宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(Hep G-2)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人口腔表皮样癌细胞(KB)以及人胚肾细胞(HEK-293T)体外细胞毒性试验,其中化合物7l4对五株细胞显示1-10?M的抑制活性,与先导化合物大黄酸相比,抑制活性提高了10-90倍,并且其溶解性也有很大改善。初步的构效关系表明,在大黄酸的1,8位引入烷基苯,3号位引入缬氨酸类结构能够有效的增强抑制活性。并选取7个衍生物,测试其与ct-DNA的相互作用,结果表明衍生物能够与DNA发生较强的结合作用。此外,针对其酰胺键易于水解的缺陷,开展了Cu(II)-吡咯亚胺配合物催化的苄基卤代物、Na N3和端炔的一锅法合成三氮唑的“点击化学”方法学研究,以期用“三氮唑”结构代替“酰胺键”,增强大黄酸-氨基酸偶联物的结构稳定性。该方法具有铜(II)配合物用量少(1 mol%)、底物适应性较广、产率高等特点。但遗憾的是,将该方法应用到大黄酸-氨基酸偶联物的合成时,未得到目标化合物,其原因可能在于底物的活性较差。
【关键词】：大黄酸衍生物 合成 抗肿瘤活性 构效关系 点击化学
【学位授予单位】：石河子大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 综述9-25
• 1.1 癌症9
• 1.2 抗癌药物的研究进展9-10
• 1.3 植物来源的抗癌药物10-15
• 1.3.1 紫杉醇10-11
• 1.3.2 喜树碱类药物11-12
• 1.3.3 鬼臼毒素12-13
• 1.3.4 蒽醌类化合物13-15
• 1.4 大黄酸衍生物的研究进展15-23
• 1.4.1 前言15
• 1.4.2 大黄酸衍生物的化学合成研究15-21
• 1.4.3 大黄酸及其衍生物的药理活性研究21-23
• 1.5 小结23-24
• 1.6 立题依据24-25
• 第二章 大黄酸-氨基酸衍生物的设计、合成25-46
• 2.1 大黄酸-氨基酸衍生物的设计、合成25-27
• 2.1.1 设计思路25-26
• 2.1.2 合成路线26-27
• 2.2 仪器与试剂27-28
• 2.2.1 仪器27
• 2.2.2 试剂27-28
• 2.3 结果与讨论28
• 2.4 实验步骤28-30
• 2.4.1 化合物2的制备28
• 2.4.2 化合物 4a-4l的合成28-29
• 2.4.3 化合物 5a155e1-5 和 5f4-5l4的合成29
• 2.4.4 化合物 6a156e1-5 和 6f4-6l4的合成29
• 2.4.5 化合物 7a157e1-5 和 7f4-7l4的合成29-30
• 2.5 大黄酸-氨基酸衍生物的产物结构及编号30-32
• 2.6 产物结构表征具体数据32-45
• 2.7 小结45-46
• 第三章 生物活性、构效关系及与DNA相互作用的初步研究46-53
• 3.1 大黄酸衍生物的体外抗肿瘤活性46-48
• 3.2 初步构效关系48
• 3.3 化合物与ct-DNA相互作用的初步研究48-52
• 3.3.1 仪器和试剂49
• 3.3.2 实验方法49
• 3.3.3 结果与讨论49-52
• 3.4 小结52-53
• 第四章 Cu(II)-吡咯亚胺配合物催化的苄基卤代物、NaN3和端炔的环加成反应及在大黄酸-氨基酸衍生物合成中的应用研究53-65
• 4.1 引言53-54
• 4.2 主要仪器和试剂54-55
• 4.2.1 仪器54
• 4.2.2 试剂54-55
• 4.3 结果与讨论55-59
• 4.3.1 反应条件的筛选55-56
• 4.3.2 最优条件下不同底物的反应结果56-59
• 4.4 优化条件在大黄酸-氨基酸衍生物合成中的应用59
• 4.5 实验部分59-64
• 4.5.1 1,2,3-三氮唑的合成方法59
• 4.5.2 二-/三-三氮唑的合成方法59
• 4.5.3 产物的表征数据59-64
• 4.6 小结64-65
• 第五章 总结与展望65-67
• 5.1 总结65
• 5.2 展望65-67
• 参考文献67-77
• 作者简介77-78
• 致谢78-79
• 附图79-114
• 附件114

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 甄永占;胡刚;章广玲;魏静波;李冉;王梅梅;林雅军;;赖氨大黄酸对快速老化小鼠SAMP 10肾组织COL1A1、COL3A1和COL4A1表达的影响[J];第三军医大学学报;2013年17期

2 陈建伟;刘玲;钟玲;;大黄酸对糖尿病肾病大鼠足突细胞nephrin基因表达的影响[J];重庆医学;2013年31期

3 云迪;刘敬茹;吴亚先;何黎琴;;大黄酰甘氨酰甘氨酸的合成[J];安徽化工;2014年02期

4 章精,刘志红,李颖健,刘浩,黎磊石;大黄酸对系膜细胞葡萄糖摄入的影响及其机制[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1999年04期

5 黄云虹,甄永苏;大黄酸诱导肿瘤细胞凋亡及与丝裂霉素的协同作用[J];药学学报;2001年05期

6 万宗明;陈虹;曹波;王莹;牟洪军;;大黄酸鬼臼毒素酯对人骨肉瘤细胞作用机制的研究[J];中草药;2008年01期

7 迟铖;金苗苗;母义明;汪保安;马晓莉;贾贺堂;杨丽娟;窦京涛;陆菊明;潘长玉;;大黄酸上调糖尿病大鼠脂肪组织PPAR-γ及GluT-4表达并改善胰岛素敏感性[J];中国糖尿病杂志;2008年12期

8 李灵芝;崔勇;崔颖;龚海英;张永亮;;大黄酸-雌激素偶联物的合成及其药理学活性[J];中国药科大学学报;2007年01期

9 张文生;李锋;鲍军强;王胜春;尚刚伟;李军昌;王长海;;大黄酸对LoVo细胞水通道蛋白4表达的调节效应[J];中药材;2008年05期

10 鄢黎;周晓雯;周星;赖永长;罗焕敏;;大黄酸对体外大鼠皮质神经元突起长度及微管相关蛋白2mRNA表达的影响[J];中国药理学与毒理学杂志;2012年01期

中国硕士学位论文全文数据库 前3条

1 李晓红;大黄酸抗炎作用及机理研究[D];中国协和医科大学;2010年

2 刘s

本文编号：315518