一类含有三氮唑结构的新型异羟肟酸类HDAC抑制剂的设计、合成及其抗实体瘤活性研究

发布时间：2017-04-20 08:02

  本文关键词：一类含有三氮唑结构的新型异羟肟酸类HDAC抑制剂的设计、合成及其抗实体瘤活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：分子靶向疗法是肿瘤治疗领域中的研究热点之一,与传统的化学疗法相比,它在对肿瘤细胞具有高效杀伤能力的同时,对正常细胞具有更低的毒副作用。在众多己探明的与肿瘤发生相关的分子靶点中,组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在多种癌症病例中高表达,对肿瘤的发生发展起着极大的促进作用,目前己成为治疗癌症的一个热门靶标。目前为止,美国FDA批准了四种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)上市,用于多种非实体瘤的治疗,但它们对实体瘤的治疗效果并不够理想。为实现好的实体瘤治疗效果,化合物不仅要有优秀的针对实体瘤的抗迁移和抗增殖活性,还要有良好的理化性质以获得更好的生物利用度。在课题前期研究阶段,我们得到了较上市药物SAHA生物活性有大幅提高的先导化合物YF-454A。进一步改造过程中,我们发现1,2,3-三氮唑具有结构稳定、氢键结合位点较多以及难以在体内质子化等结构特点,适合引入到我们的结构设计中,以在探讨更丰富的构效关系的同时,得到一系列理化性质更优的结构新颖的HDACis.在本课题首批合成的含有三氮唑结构的HDACis中,相对于YF-454A,部分化合物不仅抗癌活性得到了保留,而且在溶解性和TPSA等理化性质方面均得到有效改善。动物实验结果表明,化合物8a在针对小鼠乳腺癌4T1细胞系的抗增殖和抗迁移实验中表现出了优异的生物活性。之后,我们对8a作了进一步的结构改造,并基于细胞实验的结果进行了构效关系的分析和总结,为进一步的相关改造指明了方向。
【关键词】：实体瘤 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 增殖 迁移
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 绪论10-25
• 第一节 表观遗传调控与癌症10-12
• 第二节 组蛋白去乙酰化酶12-18
• 2.1 组蛋白去乙酰化酶的生物学机制12-14
• 2.2 组蛋白去乙酰化酶家族及其分类14
• 2.3 各亚型的组蛋白去乙酰化酶的生物学功能14-16
• 2.4 组蛋白去乙酰化酶家族与癌症16-18
• 第三节 组蛋白去乙酰化酶抑制剂18-25
• 3.1 HDACi的作用机制18-19
• 3.2 HDACis的研究现状19-20
• 3.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团结构20-21
• 3.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类21-23
• 3.5 总结和讨论23-25
• 第二章 一类Cap区具有分支结构的新型HDAC抑制剂的设计与合成25-47
• 第一节 目标化合物的设计思路25-29
• 1.1 课题前期进展25-26
• 1.2 新系列化合物的设计思路26-29
• 第二节 目标化合物的合成29-47
• 2.1 目标化合物的合成路线及简单的改造思路30-34
• 2.2 目标化合物的合成和表征34-47
• 第三章 目标化合物的抗癌活性研究与构效关系分析47-63
• 第一节 生物实验原理和方法47-50
• 1.1 体外HDACs酶抑制活性实验原理和方法47
• 1.2 肿瘤细胞体外抗增殖实验47-48
• 1.3 肿瘤细胞体外抗迁移实验原理和方法48-50
• 1.4 化合物抗肿瘤活性动物实验50
• 第二节 生物实验结果和分析50-63
• 2.1 在Cap区上部引入1,2,3-三氮唑结构及其构效分析50-52
• 2.2 苯环上的多样化取代及构效分析52-53
• 2.3 化合物8a的体外抗迁移实验结果及分析53-55
• 2.4 化合物8a的动物实验结果及分析55-56
• 2.5 三氮唑系列化合物进一步改造方向的设计56-57
• 2.6 新系列化合物的抗增殖活性及构效分析57-60
• 2.7 在Cap区B区域引入噻吩结构60-63
• 第四章 总结与展望63-65
• 第一节 研究总结63
• 第二节 讨论与展望63-65
• 附录Ⅰ 化合物索引65-69
• 附录Ⅱ 缩略词表69-70
• 附录Ⅲ 硕士期间发表文章及申请专利70-71
• 参考文献71-76
• 致谢76

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