含钴一氧化碳释放分子的合成、毒理、抗炎活性、分布及代谢研究

发布时间：2017-04-29 03:01

  本文关键词：含钴一氧化碳释放分子的合成、毒理、抗炎活性、分布及代谢研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究表明,羰基金属CO释放分子(CORMs)具有内源性CO的生理功能,如较强的抗炎及扩张血管作用,其中含钴CORMs表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖的作用;随着环氧酶COX2在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐被揭示,COX2将成为抗癌药物研究中极具潜力的靶点之一,富含COX2酶抑制剂药效团的杂化型羰基钴CORMs很可能是一类新型的多靶点抗炎兼抗癌的药物。基于以上思路,本文在总结研究组对CO释放分子多年研究工作的基础上,应用前药原理,将乙酰水杨酸,布洛芬、甘草次酸、5-氟尿嘧啶等与羰基钴CORMs通过分子间成键作用将两部分连接起来得到17个杂化型CORMs,并通过核磁,红外,质谱以及X-单晶衍射等手段对化合物进行表征;同时从化合物的CO释放能力、细胞毒性、动物毒性、抗炎活性、分布以及代谢等诸多方面进行研究和评价。研究成果主要内容包括以下几个方面:(1)利用紫外分光光度法检测化合物的CO释放能力,结果表明所有化合物均有释放CO的能力,它们的CO释放半衰期在8.1-71.8 min之间;同时测定化合物的脂水分配系数logP值在1.56-1.96之间。(2)毒性研究:实验表明所有化合物都能抑制肿瘤细胞的增殖。利用MTT法测得所有化合物对于Hela细胞系的IC50在36.2-131.0μM之间,对Hepg2的IC50在39.2-139.0μM之间;同时我们选择化合物1,9进行了细胞凋亡、细胞周期、活性氧(ROS)以及线粒体膜电位的测定等实验,结果显示化合物可以诱导Hela细胞后期凋亡、阻滞Hela细胞在G2/M期,同时可以诱导细胞中活性氧(ROS)含量升高、破坏细胞中线粒体的膜电位。小鼠经口毒性试验结果显示大部分化合物LD50在1500-3000 mg kg-1,同时发现在连续给药7天条件下,通过HE染色以及投射电镜对组织进行观察,发现化合物对大鼠肝、肾组织的结构与功能均产生损伤。(3)抗炎活性:选取含有乙酰水杨酸,对氨基苯甲酸,7-羟基香豆素片段的目标化合物1,3,12进行抗炎实验结果表明:它们均能降低细胞内亚硝酸盐水平,同时通过与相应配体对照实验证实,其抗炎活性主要来自于含钴一氧化碳释放分子释放的CO分子。(4)体内分布:利用ICP-AES为检测手段,测定化合物在小鼠体内的分布结果显示,化合物主要分布在小鼠的血液,肝脏,以及肾脏中,在其它脏器中分布较少且不易穿过血脑屏障。(5)代谢:利用FT-IR、ESI-MS及XPS为研究手段,对含钴一氧化碳释放分子在体内的代谢物进行跟踪检测,同时FT-IR结果显示尿液代谢物中未发现羰基,表明化合物在体内是逐步释放CO的。XPS结果显示化合物中的钴原子在体内被氧化为CoⅡ和CoⅢ并最终通过尿液排出体外。
【关键词】：一氧化碳释放分子 毒性 抗炎 分布 代谢
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-10
• 第一章 研究背景10-25
• 1.1 在生物体内一氧化碳的发现及作用10-13
• 1.2 一氧化碳释放分子的研究进展13-18
• 1.3 选题背景18-20
• 参考文献20-25
• 第二章 含钴一氧化碳释放分子的合成、理化性质及CO释放能力的检测25-50
• 2.1 前言25
• 2.2 实验仪器及试剂25
• 2.3 实验方法25-38
• 2.3.1 配体的合成与表征25-32
• 2.3.2 含钴一氧化碳释放分子的合成与表征32-37
• 2.3.3 化合物晶体结构的检测37
• 2.3.4 化合物CO释放能力的检测37-38
• 2.3.5 logP的测定38
• 2.3.6 利用紫外光谱仪检测化合物在不同条件下的稳定性38
• 2.4 结果与讨论38-48
• 2.4.1 化合物晶体结构的分析38-44
• 2.4.2 化合物的脂水分配系数与CO释放能力44-46
• 2.4.3 含钴一氧化碳释放分子的稳定性研究46-48
• 2.5 小结48-49
• 参考文献49-50
• 第三章 含钴一氧化碳释放分子的毒理研究50-63
• 3.1 前言50
• 3.2 实验材料与试剂50
• 3.3 实验方法50-52
• 3.3.1 抗肿瘤活性实验50-51
• 3.3.2 小鼠经口毒性LD50的测定51
• 3.3.3 化合物 1, 9 对于Hela细胞凋亡检测。51
• 3.3.4 化合物 1,9 对于Hela细胞周期的影响。51
• 3.3.5 化合物 1, 9 对于Hela细胞中活性氧簇（ROS）的影响。51
• 3.3.6 化合物 1,9 对于Hela细胞中线粒体膜电位的影响。51-52
• 3.3.7 含钴一氧化碳释放分子对大鼠主要组织器官的损伤。52
• 3.4 结果与讨论52-60
• 3.4.1 含钴一氧化碳释放分子的细胞毒性测定52-54
• 3.4.2 化合物 1, 9 对Hela细胞系的凋亡影响。54
• 3.4.3 化合物 1, 9 对Hela细胞周期分布的影响。54-55
• 3.4.4 细胞中活性氧簇的测定55-56
• 3.4.5 化合物 1,9 对于线粒体膜电位的而影响。56-57
• 3.4.6 化合物对小鼠经口毒性LD50的测定57-58
• 3.4.7 化合物 1,9 连续给药后对大鼠器官的影响58-60
• 3.5 小结60-62
• 参考文献62-63
• 第四章 含钴一氧化碳释放分子的抗炎作用研究63-69
• 4.1 前言63
• 4.2 实验仪器与材料63
• 4.3 试验方法63-64
• 4.3.1 体外抗炎实验63-64
• 4.3.2 巨噬细胞RAW264.7 生长抑制实验64
• 4.4 抗炎活性结果与讨论64-66
• 4.5 结果与讨论66-68
• 参考文献68-69
• 第五章 含钴一氧化碳释放分子的分布、代谢研究69-78
• 5.1 前言69
• 5.2 材料及试剂69
• 5.3 实验方法69-70
• 5.3.1 化合物在组织器官中的分布69-70
• 5.3.2 大鼠尿液代谢研究70
• 5.3.3 大鼠肝匀浆实验70
• 5.3.4 目标化合物 1, 9 与内源性物质模拟反应70
• 5.4. 化合物分布研究70-73
• 5.5 化合物的代谢研究73-75
• 5.5.1 大鼠肝匀浆代谢研究73-74
• 5.5.2 目标化合物 1, 9 与内源性物质模拟研究74-75
• 5.6 小结75-77
• 参考文献77-78
• 第六章 结论与展望78-80
• 研究生期间研究成果80-81
• 致谢81-82
• 附录82-87

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本文编号：334041