基于四氢萘骨架结构的新型CYP51抑制剂的合成及抗真菌生物活性评价研究

发布时间：2017-05-07 17:11

  本文关键词：基于四氢萘骨架结构的新型CYP51抑制剂的合成及抗真菌生物活性评价研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来,抗真菌感染的治疗日渐瞩目,临床上长期大量使用广谱抗生素、艾滋病的流行、免疫抑制剂及肿瘤放化疗的广泛应用,严重破坏了人体正常菌群的共生关系,真菌感染尤其是深部真菌感染的发病率及死亡率大幅度上升,抗真菌药物的使用引起了人们的极大关注。目前抗真菌药物的有限性、肝毒性、低效及耐药性等问题,严重影响了抗真菌药物的使用和发展,寻找高效、广谱和安全的抗真菌药物是十分紧迫的问题。本文根据抗真菌药物的结构分别介绍了多烯类、唑类和棘白菌素类药物的特点及在临床上的应用情况。目前研究的化学合成的抗真菌先导化合物主要为杂环类化合物,杂环类先导化合物针对氮唑类和非氮唑类药物进行结构的修饰和改造,以寻找抗真菌活性强的新型先导化合物。本文针对喹唑啉酮类、苯并吡喃类先导化合物进行合理的药物设计、结构修饰及结构优化,筛选出不良反应小、活性强、抗菌谱广的新型抗真菌药物。先导化合物的应用对于抗真菌药物的发展起到了极大的推动作用,其研究会使活性强、抗菌谱广的新型抗真菌药物取得更大的突破。目的:通过计算机辅助技术,设计、合成新型的喹唑啉酮类、苯并吡喃类先导化合物,根据正交试验设计优选出在合成过程中最佳的反应条件,合成出的先导化合物进行体外抗真菌测试,筛选出具有潜在抑菌作用新化合物,并为今后研究四氢萘类化合物结构优化和构效关系奠定基础。方法:1喹唑啉酮类化合物合成:采用2-氨基-5-甲基-苯甲酸、丙酸酐和胺类化合物等为原料,经多步反应生成相应的喹唑啉酮类抗真菌药物的先导化合物,从时间、温度、缩合剂DCC的用量三个方面进行正交试验分析,得到最优的工艺路线。合成出的喹唑啉酮类先导化合物进行体外抗真菌测试,测定其抗真菌活性。2苯并吡喃类衍生物的合成:在四氢萘基本母核结构基础上,设计、合成苯并吡喃类衍生物,测定其抗真菌活性。结果:1.合成的18个化合物结构经过1H NMR、MS、13C NMR等方法确证,所有目标化合物均未见文献报道。2.经过正交试验设计分析:(1)化合物1经酯化氨解反应合成化合物2,反应收率影响的主次因素为:反应时间反应温度化合物1与丙酸酐的料液比。最佳工艺为160℃下反应5小时,化合物1与丙酸酐的料液比1:10。(2)化合物2经氨解反应得到化合物3,反应收率影响的主次因素为:反应时间反应温度缩合剂与反应物的投料比。最佳工艺为即30℃下反应24小时,缩合剂与反应物的投料比2:1。3.测定的先导化合物对5种临床致病真菌都具有潜在的抗真菌活性,化合物7A2活性最佳,化合物6A1、6A2、6A4、6A5、7A1、7A2、7A3、7A4对新生隐球菌和热带念珠菌的抗菌活性优于氟康唑,化合物6A1、6A2、6A5、7A2、7A3具有较好的活性且抗菌谱广,具有一定的研究价值。结论:本实验成功合成出18个比较新颖的四氢萘类抗真菌化合物,6A1-7A5化合物具有较好的抗真菌活性,为今后进一步研究喹唑啉酮类、苯并吡喃类化合物结构修饰、优化和构效关系奠定基础。
【关键词】：抗真菌药物 羊毛甾醇14?-去甲基化酶 喹唑啉酮类化合物 先导化合物 苯并吡喃类化合物 体外活性测试
【学位授予单位】：山东中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 提要3-5
• Abstract5-11
• 引言11-12
• 第一部分 文献综述12-25
• 1 抗侵袭性真菌感染药物的研究进展12-19
• 1.1 多烯类（Polyenes）12-14
• 1.1.1 两性霉素B（Amphotericin B）12-13
• 1.1.2 制霉菌素（Nystatin）13-14
• 1.2 唑类（Azole）14-17
• 1.2.1 氟康唑（Fluconazole）14
• 1.2.2 伊曲康唑（Itraconazole）14-15
• 1.2.3 伏立康唑（Voriconazole）15
• 1.2.4 其他15-17
• 1.3 棘白菌素类（Spine albomycin）17-19
• 1.3.1 卡泊芬净（Caspofungin）17
• 1.3.2 米卡芬净（Micafungin）17-19
• 2 新型抗真菌先导化合物研究概况19-24
• 3 小结24-25
• 第二部分 新型四氢萘类先导化合物的设计25-29
• 1 四氢萘类先导化合物设计的基本理论26-27
• 2 四氢萘类先导化合物的设计27-29
• 第三部分 新型四氢萘类抗真菌化合物合成及活性研究29-50
• 1 喹唑啉酮类化合物合成29-35
• 1.1 合成路线29
• 1.2 仪器和试剂29-31
• 1.3 实验步骤31-35
• 1.3.1 试剂的除水31
• 1.3.2 化合物2制备31
• 1.3.3 化合物 3A1的制备31-32
• 1.3.4 化合物 3A2-3B4的制备32-35
• 2 苯并吡喃类衍生物的合成35-40
• 2.1 合成路线35
• 2.2 仪器和试剂35-36
• 2.3 实验步骤36-40
• 2.3.1 化合物 6A1的制备36-37
• 2.3.2 化合物 6A2-6A5的制备37-38
• 2.3.3 化合物 7A1的制备38-40
• 3 正交试验设计40-44
• 3.1 化合物1经酯化氨解反应得到化合物2的正交试验设计40-42
• 3.1.1 单因素考察试验40-41
• 3.1.2 正交试验优选41-42
• 3.1.3 结果分析42
• 3.2 化合物2经氨解反应得到化合物3的正交试验设计42-44
• 3.2.1 单因素考察试验42-43
• 3.2.2 正交试验优选43
• 3.2.3 结果分析43-44
• 4 体外抗真菌活性测定44-48
• 4.1 试验菌株44
• 4.2 培养液的配制44
• 4.3 对照药44-45
• 4.4 仪器45
• 4.5 活性测试方法45-48
• 4.5.1 药液制备45-47
• 4.5.2 药敏板制备47
• 4.5.3 MIC_(80)值判定47-48
• 5 结果与讨论48-50
• 结语50-51
• 参考文献51-56
• 致谢56-57
• 附件一 缩略词表57-58
• 附件二 化合物结构58-61
• 附件三 部分化合物图谱61-72
• 附件四 已发表和投稿论文72-93
• 详细摘要93-97

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