硝苯地平自微乳的制备及药动学研究

发布时间：2017-05-11 09:17

  本文关键词：硝苯地平自微乳的制备及药动学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：硝苯地平20世纪70年代源于德国拜耳公司,直至20世纪80年代中期硝苯地平成为了世界最畅销药物之一。但因硝苯地平水溶性差,结晶度较高,见光分解,生物利用度低,普通制剂不良反应发生率高等特点。很大的程度上制约了硝苯地平在临床上的应用,所以提高硝苯地平的稳定性,改善其制剂的不良反应己成为国内外研究的热点问题。本课题欲将硝苯地平开发成SMEDDS。硝苯地平-SMEDDS是以硝苯地平为主药,由油相、乳化剂、助乳化剂等组成。具体研究内容包括： 1.方法学建立：在方法学的考查过程中建立了HPLC,考查了线性关系、专属性、精密度、回收率、稳定性、方法重现性。所得数据表明HPLC专属性强,精密度良好,回收率高。HPLC用于硝苯地平-SMEDDS体外的含量测定及硝苯地平油水分配系数的测定,为硝苯地平自微乳的研究奠定了夯实的基础。 2.制备工艺研究及质量评价：考察硝苯地平原料在不同辅料中的饱和溶解度,根据所选不同油相、乳化剂的配伍情况以及不同助乳化剂的伪三元相图中微乳区域的大小,确定空白自乳化给药系统的基本处方为CremophorRh-40-TranscutolP-油酸乙酯。绘制空白自乳化给药系统的三元相图,确定处方中油酸乙酯的质量分数为35%,以硝苯地平在空白处方中的溶解度、粒径为指标进行优化,得出处方为：CremophorRh-40为45%,TranscutolP为20%,油酸乙酯为35%,硝苯地平的含量为1%。以自乳化时间为指标,考察制备过程中自乳化时间的影响,确定制备工艺温度为37℃,混合方式为磁力搅拌,搅拌速度为300r/min,搅拌时间为25min。通过考查硝苯地平-SMEDDS的外观、理化性质(粘度、折光率、电导率、Zeta电位)、微观形态、粒径分布和含量测定,对硝苯地平-SMEDDS进行初步质量评价。 3.硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内的药动学研究：建立了HPLC测定大鼠体内硝苯地平含量的分析方法。研究硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内药物动力学,经WinNonlin5.2.1数据统计软件计算硝苯地平-SMEDDS药动学参数,结果表明t1/2=7.59±2.43h, Cmax=40.5424±13.69ng/ml, Tmax=2.41±0.67h, AUC0-t=208.2±68.04ngh/ml, MRT0.t=6.93±84h=由此可见硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内吸收效果良好,与硝苯地平普通制剂相比具有一定的缓释作用。 因此本课题的研究对扩大硝苯地平的临床给药途径、减少因水溶性差而引起的吸收性差、延长硝苯地平在大鼠体内的作用时间等问题具有一定的理论与实际应用价值。
【关键词】：硝苯地平 自微乳 伪三元相图 药动学
【学位授予单位】：哈尔滨商业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943;R965
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-8
• 文中所涉及到的英文缩写8-12
• 1 研究综述12-18
• 1.1 硝苯地平的研究进展12-14
• 1.1.1 硝苯地平的概述12
• 1.1.2 硝苯地平的药理作用12-13
• 1.1.3 硝苯地平的药动学研究13
• 1.1.4 硝苯地平制剂研究概况13-14
• 1.2 自微乳化药物传递系统(SMEDDS)的研究进展14-17
• 1.2.1 自微乳化药物传递系统(SMEDDS)的概述14-15
• 1.2.2 自微乳化药物传递系统(SMEDDS)辅料的研究15-16
• 1.2.3 自微乳化药物传递系统(SMEDDS)的制备工艺研究16
• 1.2.4 自微乳化药物传递系统(SMEDDS)的药动学研究16-17
• 1.3 本课题研究的目的与意义17-18
• 2 硝苯地平-SMEDDS处方前研究18-26
• 2.1 仪器与试药18-19
• 2.1.1 实验仪器18
• 2.1.2 试药18-19
• 2.2 硝苯地平体外分析方法的建立19-24
• 2.2.1 色谱条件19
• 2.2.2 硝苯地平检测波长的确定19-20
• 2.2.3 线性关系的考察20-21
• 2.2.4 方法专属性21-22
• 2.2.5 精密度实验22
• 2.2.6 回收率22-23
• 2.2.7 稳定性实验23
• 2.2.8 方法重现性23-24
• 2.3 油水分配系数的测定24
• 2.4 本章小结24-26
• 3 硝苯地平-SMEDDS软胶囊的制备26-36
• 3.1 仪器与试药26-27
• 3.1.1 仪器26
• 3.1.2 试药26-27
• 3.2 色谱条件27
• 3.3 自微乳处方组成研究27-32
• 3.3.1 油相的选择27-28
• 3.3.2 乳化剂的选择28
• 3.3.3 不同乳化剂与油相之间的配伍变化28-29
• 3.3.4 助乳化剂的选择29-31
• 3.3.5 处方优化31-32
• 3.4 硝苯地平-SMEDDS的制备32-33
• 3.4.1 搅拌温度32
• 3.4.2 混合方式32
• 3.4.3 混合速度32-33
• 3.4.4 混合时间33
• 3.5 硝苯地平-SMEDDS体外评价33-34
• 3.5.1 形态33
• 3.5.2 粒径分析及Zeta电位33
• 3.5.3 粘度33-34
• 3.5.4 初步稳定性考察34
• 3.6 硝苯地平-SMEDDS软胶囊的制备34-35
• 3.6.1 软胶囊的处方34
• 3.6.2 软胶囊内容物的配制34
• 3.6.3 胶皮液的制备34
• 3.6.4 软胶囊制备工艺的考察34-35
• 3.6.5 处方工艺重现性的考察35
• 3.7 本章小结35-36
• 4 硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内药物动力学的研究36-48
• 4.1 仪器与试药36-37
• 4.1.1 仪器36
• 4.1.2 试药36-37
• 4.1.3 实验动物37
• 4.2 体内分析方法的建立37-45
• 4.2.1 色谱条件37
• 4.2.2 对照液及内标液的配制37
• 4.2.3 含药血浆的处理及测定37-38
• 4.2.4 方法专属性的考察38-40
• 4.2.5 标准曲线与线性考察40-41
• 4.2.6 定量下限41
• 4.2.7 精密度与准确度41-42
• 4.2.8 提取回收率42-43
• 4.2.9 血浆样品稳定性43-45
• 4.2.10 方法重现性45
• 4.3 硝苯地平-SMEDDS在大鼠体内的药物动力学研究45-47
• 4.3.1 给药方案45-46
• 4.3.2 药动学参数46-47
• 4.4 本章小结47-48
• 结论48-49
• 讨论49-50
• 参考文献50-54
• 攻读学位期间发表的学术论文54-55
• 致谢55

【参考文献】

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本文编号：356955