新型汉防己甲素的衍生物合成及活性研究

发布时间：2017-05-26 06:39

  本文关键词：新型汉防己甲素的衍生物合成及活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:汉防己甲素是从粉防己根中提取的一种生物碱,有多方面的药理作用。基于汉防己甲素优异的抗肿瘤活性,对其进行结构改造,有希望合成出更多活性更好的抗肿瘤药物。蛋白质酪氨酸激酶家族(PTKs)是控制细胞生长和分化重要的物质,PTKs的活化是启动DNA合成和细胞增殖中多细胞反应的关键信号,因此通过抑制蛋白酪氨酸激酶的活性可以达到抗肿瘤的目的。本文首先对汉防己甲素进行5位的选择性溴代,得到中间体5-溴汉防己甲素,之后采用钯催化的Suzuki偶联反应与一系列硼酸衍生物合成21(1-21)个新的化合物。采用CCK8法对目标化合物进行初步的活性筛选,之后采用MTT法对活性大于50%的化合物进行复筛。采用酶联免疫吸附法(ELISA)法测定了化合物对c-Met、ALK、FGFR1、RET、EGFR、ErbB2、KDR激酶的抑制率,以期为抗肿瘤药物的研究提供参考。方法:1.本文以汉防己甲素为先导化合物,在酸性条件下反应得到中间体5-溴汉防己甲素,之后在钯催化剂的作用下与一系列硼酸衍生物进行Suzuki偶联反应合成21(1-21)个新的化合物。通过熔点测定、薄层色谱、ESI-MS、1HNMR、13CNMR对目标化合物进行结构鉴定。2.体外抗肿瘤活性试验首先采用CCK8法对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初筛,抑制率大于50%的采用MTT法进行复筛。以母体药物汉防己甲素为阳性药物,考察了目标化合物对A549(人肺癌细胞株)、HL60(人早幼粒白血病细胞株)的抑制活性,从中筛选出活性较好的化合物。3.采用酶联免疫吸附法(ELISA)法测定了化合物对c-Met、ALK、FGFR1、RET、EGFR、ErbB2、KDR激酶的抑制率。结果:1.合成了21个汉防己甲素衍生物,经结构鉴定,均为目标化合物。2.体外抗肿瘤活性结果表明:化合物2、3、5-9、12-18浓度为10μM时对两种肿瘤细胞的抑制率均大于50%,对于HL60细胞,大多数筛选出的化合物的抑制率与母体药物相当,对于A549细胞,上述化合物的抑制率均强于母体化合物。采用MTT法,对筛选出的化合物进行活性复筛,结果表明,对于HL60细胞,化合物3、5、6、9、16和18的抗肿瘤活性均强于母体化合物,化合物3、5、6、9的抗肿瘤活性约为母体化合物的2倍;对于A549细胞,初筛出抑制率大于50%的大多数化合物的IC50值均小于母体化合物,且其中化合物6和化合物13的抗肿瘤活性约为母体化合物的3倍,化合物5约为母体化合物的2倍,说明筛选出的化合物的抗肿瘤活性明显增强。构效关系分析得:化合物中引入苄氧基可能会增强对HL60细胞的抗肿瘤活性和选择性;杂环可能会增强药物的抗肿瘤活性,与文献报道相符;乙酰基在苯环的对位时可能有助于改善母体化合物的活性;烷氧基在苯环的对位时,化合物的活性可能与烷氧链的长度有关,且链越短可能对A549细胞的选择性和活性越强。3.酶活抑制试验表明:化合物6、16、17浓度为10μM时对FGFR1激酶有一定的抑制活性。化合物6不但对两种细胞的抑制活性均较强,且对FGFR1激酶也有一定的抑制活性。结论:本文合成了21个新的汉防己甲素的衍生物,并对其进行了结构表征。通过体外抗肿瘤活性筛选试验和酶活抑制试验发现化合物6不但对两种肿瘤细胞的抑制活性均较强,且对FGFR1激酶也有一定的抑制活性,为进一步的研究提供参考价值。
【关键词】：汉防己甲素衍生物 Suzuki反应 抗肿瘤活性 受体酪氨酸激酶抑制剂
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-12
• 第一部分 汉防己甲素衍生物的合成12-28
• 1.1 实验试剂12
• 1.2 实验仪器12
• 1.3 实验方法12-23
• 1.4 结果与讨论23-27
• 1.5 结论27-28
• 第二部分 目标化合物的体外抗肿瘤活性筛选28-32
• 1.1 实验试剂28
• 1.2 实验仪器28
• 1.3 实验方法28-29
• 1.4 结果与讨论29-31
• 1.5 结论31-32
• 第三部分 目标化合物对受体酪氨酸激酶的抑制活性测定32-35
• 1.1 实验试剂32
• 1.2 实验仪器32
• 1.3 实验方法32-33
• 1.4 结果与讨论33-34
• 1.5 结论34-35
• 全文小结35-36
• 综述36-45
• 参考文献40-45
• 致谢45-46
• 附录46-79
• 在学期间研究成果79-80
• 个人简历80

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 徐彦贵,胡世兴,卜一珊,刘文媛,周昊,林少春;反相高效液相色谱法测定汉防己甲素含量[J];中国药师;2004年03期

2 万有才;刘英;刘明;宋瑞;汪选斌;;汉防己甲素抗肿瘤作用的研究进展[J];时珍国医国药;2010年01期

3 于世龙,周本财,高浴;汉防己甲素治疗心绞痛的临床评价[J];临床心血管病杂志;1986年01期

4 刘月盈;张循范;汪金平;邴飞虹;潘克英;;汉防己甲素的安全性[J];中国药学杂志;1990年01期

5 谭桂山,戴智勇,徐平声,雷鹏,袁寿洪;高效液相色谱法测定人血浆中汉防己甲素[J];湖南医科大学学报;2000年04期

6 董兴刚,卢明,杨海春,曹和欣,朱冬胜,叶传基,徐敏华;汉防己甲素延缓肾小球硬化机理的实验研究[J];中国临床药理学与治疗学;2000年03期

7 李凤前,陆彬,陈文彬,杨红;汉防己甲素缓释微囊肺靶向给药系统的研究[J];药学学报;2001年03期

8 李凤前,陆彬,陈文彬,晁若冰;肺靶向汉防己甲素缓释微囊的小鼠体内分布[J];中国医院药学杂志;2001年05期

9 陈宝安,王为,林国为;汉防己甲素抗肿瘤作用的研究进展[J];南京中医药大学学报(自然科学版);2001年02期

10 王为,糜亚兵,陈宝安;汉防己甲素在眼科的基础研究进展[J];中国中医眼科杂志;2001年01期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 刘朝阳;陈超;龚克;万佳丽;梅柳锋;刘婷;李文化;;汉防己甲素在肿瘤治疗中的作用研究[A];2013医学前沿论坛暨第十三届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集[C];2013年

2 麻宁;马程浩;王春红;施荣富;;原位转化—吸附分离联用法制备高纯度汉防己甲素提取物[A];中国化学会第15届反应性高分子学术讨论会论文摘要预印集[C];2010年

3 石建萍;张宏;张志东;高爱丽;;汉防己甲素对氟康唑治疗单纯性外阴阴道念珠菌病增效作用的临床研究[A];2009全国中西医结合皮肤性病学术会议论文汇编[C];2009年

4 董兴刚;安增梅;;汉防己甲素对肾小球硬化大鼠血脂的作用[A];全国临床药学学术研讨会论文汇编[C];2000年

5 董兴刚;冯琼;杨海春;林丽燕;周江华;殷祥雷;顾建新;张秀荣;;汉防己甲素对肾病综合症大鼠肾脏转化生长因子β_1的作用[A];第四次全国中西医结合中青年学术研讨会论文集[C];2002年

6 樊婷;朱云峰;曹青日;崔京浩;;汉防己甲素干粉吸入剂的制剂学研究[A];2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C];2012年

7 董兴刚;安增梅;杨海春;;汉防己甲素对肾小球硬化大鼠肾皮质Ⅲ型胶原基因表达的影响[A];中华中医药学会学术年会——创新优秀论文集[C];2002年

8 董兴刚;冯琼;杨海春;林丽燕;周江华;殷祥雷;顾建新;张秀荣;;汉防己甲素对肾病综合症大鼠肾脏转化生长因子β_1的作用[A];全国中药研究与开发学术研讨会论文摘要集[C];2001年

9 郑艳艳;潘瑞辉;梁丹玉;谢晶;甘永金;梁恒秋;凌健安;;汉防己甲素对大鼠早期实验性矽肺预防性治疗效果观察[A];中国毒理学会第六届全国毒理学大会论文摘要[C];2013年

10 李茹恬;刘芹;侯志波;禹立霞;钱晓萍;刘宝瑞;;顺铂-汉防己甲素双药纳米粒子的体内外抗肿瘤作用评价[A];第三届中国肿瘤内科大会教育集暨论文集[C];2009年

中国重要报纸全文数据库 前2条

1 白毅;药园新苗初长成[N];中国医药报;2008年

2 顾明芳;单味中药治疗肝硬化[N];民族医药报;2004年

中国博士学位论文全文数据库 前5条

1 吴柯;汉防己甲素对结肠癌的抑制作用与IGFBP-5的关系研究[D];重庆医科大学;2014年

2 程国华;汉防己甲素肺靶向聚乳酸微球的研究[D];第一军医大学;2005年

3 钱晓萍;重楼、白头翁等中药与汉防己甲素抗血管生成作用的筛选及机理研究[D];南京中医药大学;2007年

4 陈中献;汉防己甲素对大鼠先天性膈疝模型胎肺血管VEGF的影响及意义[D];四川大学;2007年

5 刘小东;汉防己甲素衍生物W6和W18逆转肿瘤多药耐药及BrTet增强Bel7402细胞凋亡敏感性的作用机制研究[D];中国协和医科大学;2010年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 陈丽;汉防己甲素对小鼠溃疡性结肠炎的疗效观察和机制研究[D];川北医学院;2015年

2 郭雅芳;汉防己甲素对HL-60细胞DNA甲基转移酶表达的影响[D];山西医科大学;2015年

3 卫笑;新型汉防己甲素的衍生物合成及活性研究[D];山西医科大学;2016年

4 王艳丽;汉防己甲素脂质体的研制[D];河南大学;2008年

5 黄易;汉防己甲素眼毒理作用的初步研究[D];重庆医科大学;2006年

6 熊忠讯;汉防己甲素对先天性膈疝大鼠模型肺组织内皮素表达的影响及意义[D];四川大学;2005年

7 樊婷;汉防己甲素干粉吸入剂的药学研究[D];苏州大学;2013年

8 黄正;汉防己甲素在兔眼的药代动力学实验研究[D];重庆医科大学;2008年

9 潘丽梅;汉防己甲素对离体兔眼角膜基质细胞作用的实验研究[D];重庆医科大学;2009年

10 李丰霞;汉防己甲素对氟康唑抗白念珠菌活性增效作用的研究[D];暨南大学;2006年

  本文关键词：新型汉防己甲素的衍生物合成及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：395986