右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的研制

发布时间：2017-06-11 13:06

  本文关键词：右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的研制，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:右旋兰索拉唑是传统质子泵抑制剂(PPI)类药物兰索拉唑的右旋异构体,与其消旋体相比具有体内保留时间长、消除速率快、疗效显著等优点。临床上主要用于与胃食管反流性疾病(GERD)相关的胃灼热和糜烂性食管炎(EE)的治疗。本研究旨在利用两种不同p H敏感的尤特奇材料(Eudragit)进行肠溶包衣,制备两种在肠内不同部位释放的微丸,从而研制出一种能够延长体内滞留时间且对GERD患者胃灼热症状疗效显著的右旋兰索拉唑胶囊。方法:1右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊体外分析方法的建立和评价:通过查阅相关文献,分别建立HPLC法测定右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的含量方法学,HPLC法测定右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的有关物质检查方法学和UV法测定右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊释放度方法学,主要内容包括检测波长、色谱条件、系统适用性、专属性、线性与范围、回收率、精密度、重复性和稳定性等,并进行三批制剂含量、有关物质及释放度考察。2右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊制备:通过流化床底喷包衣技术对空白微晶纤维素微丸分别进行含药层、隔离层和肠溶层包衣,制备两种p H敏感的肠溶微丸,并按照一定比例装胶囊,在各个包衣过程中以载药率和释放度为评价指标,筛选最佳处方。在进行含药层包衣时,采用HPMC为黏合剂,十二烷基硫酸钠(SDS)为增溶剂,氢氧化镁为酸碱调节剂,水为溶剂,设计三因素三水平的正交试验表,以载药率为考察指标,筛选三种辅料的最佳配比;在进行隔离层包衣时,以欧巴代为隔离材料,水为溶剂,以释放度为考察指标,筛选最佳增重;在进行肠溶层包衣时,在隔离微丸的基础上分别采用不同型号的尤特奇材料制备肠溶微丸A和肠溶微丸B。制备肠溶微丸A时,以滑石粉为润滑剂,柠檬酸三乙酯为增塑剂,Eudragit L30D-55为包衣材料,水为溶剂,考察最佳增重;制备肠溶微丸B时,以滑石粉为润滑剂,以Eudragit S100和Eudragit L100为包衣材料,95%乙醇为溶剂,筛选增塑剂,并考察两种材料的配比及最佳包衣增重,在整个包衣过程中,应不断摸索并确定最佳进风温度、进风量、物料温度、雾化压力、喷液速度等工艺参数。最后按照主药含量设计不同比例装胶囊,并确定最佳比例。3右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的稳定性考察:通过影响因素试验及加速试验,以外观、含量和有关物质测定及体外药物释放度为考察指标,对按最优处方制得的胶囊进行稳定性试验。其中影响因素试验包括高温试验(60℃±2℃及40℃±2℃)、高湿度试验(90%±5%及75%±5%)和强光照射试验(4500Lx);而加速试验是将制剂置于温度为40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的环境中6个月后考察其稳定性。4右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊在Beagle犬体内药物动力学研究:以Beagle犬为试验动物,建立了血样处理方法和HPLC法测定血浆中右旋兰索拉唑含量方法学,并进行评价。采用两周期两制剂交叉试验设计,对Beagle犬空腹分别服用自制和市售胶囊,在设计时间点取后肢静脉血,处理血浆样品并分析,记录并绘制两种制剂的药-时曲线。最后利用DAS软件计算相应的药动学参数,考察相对生物利用度,并进行生物等效性研究。结果:1建立了HPLC法测定右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的含量和有关物质检查方法学以及UV法测定右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊释放度方法学,经方法学验证后辅料和杂质对主药均无干扰。通过三种方法对三批制剂含量、有关物质及释放度进行考察,结果均满足要求。2制备右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的最佳处方如下:载药层包衣液:MCC200g、右旋兰索拉唑20g、HPMC 3.5%、SDS 1.0%(0.16g)、氢氧化镁0.5%、溶剂为纯化水,包6批。隔离层包衣液:含药微丸200g、欧巴代、溶剂为纯化水,包衣增重15%。肠溶层A包衣液:隔离微丸200g、Eudragit L30D-55、增塑剂为柠檬酸三乙酯,溶剂为纯化水,包衣增重40%。肠溶层B包衣液:隔离微丸200g、Eudragit S100、增塑剂为柠檬酸三乙酯,溶剂为95%乙醇,包衣增重55%。装胶囊:计算肠溶微丸A与B的含量,将其按照主药含量比25%:75%(A:B)装于2号胶囊,含量为30mg/粒。最佳工艺参数如下:当投料200g时,进风温度45-50℃,进风量110-130m3·h~(-1),物料温度35-36℃,雾化压力1.8-2.0kg·cm3,喷液速度15-20r·min~(-1)。其中肠溶包衣时进风温度为42-45℃,物料温度30-33℃,喷液速度5-8r·min~(-1)。3在影响因素试验高温试验过程中,将右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊在高温(60℃)条件下分别放置5天和10天时,微丸颜色加深、含量降低、杂质增多、耐酸性降低,累计释放速率降低;在高湿(RH 90%)试验时微丸吸潮较严重,并出现黏丸现象;而在强光照射(4500Lx)试验时,药物较稳定。在加速试验中,当温度为40℃±2℃,相对湿度为75%±5%的条件下,制剂各项考察指标比较稳定。4在Beagle犬体内药物动力学研究中,建立了血样处理方法和HPLC法测定血浆中右旋兰索拉唑含量方法学,结果均符合要求。通过药-时曲线可以看出自制制剂和参比制剂其释药行为基本一致,自制制剂释药行为略有提前,相对生物利用度为90.86%,通过对两种制剂的主要药动学参数AUC_(0-∞)、C_(max)和T_(max)进行生物等效性研究,两种制剂无显著性差异,生物等效。结论:本研究研制的右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊与市售胶囊体外释药行为基本一致,且制备过程简单,易于操作,重现性好,处方和工艺简便可行。本试验建立的制剂的含量、有关物质和释放度的方法学均符合要求。通过稳定性试验,所制胶囊不耐高温、高湿和强光,须在低温、干燥密封于铝箔中贮存。通过Beagle犬体内药物动力学研究,自制胶囊与市售胶囊药-时曲线基本一致,本制剂相对生物利用度高,且与参比制剂生物等效。
【关键词】：右旋兰索拉唑 脉冲 微丸 尤特奇 生物利用度
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要5-8
• ABSTRACT8-12
• 英文缩写12-13
• 引言13-14
• 第一部分 右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊体外分析方法的建立和评价14-48
• 前言14-15
• 材料与方法15-24
• 结果24-28
• 附图28-34
• 附表34-45
• 讨论45-46
• 小结46-47
• 参考文献47-48
• 第二部分 右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的制备和处方筛选48-65
• 前言48-49
• 材料与方法49-54
• 结果54-57
• 附图57-60
• 附表60-62
• 讨论62-63
• 小结63-64
• 参考文献64-65
• 第三部分 右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊的稳定性考察65-74
• 前言65-66
• 材料与方法66-68
• 结果68-69
• 附表69-71
• 讨论71-72
• 小结72-73
• 参考文献73-74
• 第四部分 右旋兰索拉唑脉冲肠溶胶囊在Beagle犬体内药物动力学研究74-92
• 前言74-75
• 材料与方法75-79
• 结果79-81
• 附图81-83
• 附表83-89
• 讨论89-90
• 小结90-91
• 参考文献91-92
• 结论92-93
• 综述 脉冲给药系统的释药机制及其剂型在药剂学中的应用进展93-103
• 参考文献100-103
• 致谢103-104
• 个人简历104

【参考文献】

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本文编号：441649