乳酸诺氟沙星在鳜体内的药代动力学研究

发布时间：2017-06-18 16:15

  本文关键词：乳酸诺氟沙星在鳜体内的药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：乳酸诺氟沙星(Norfloxacin Lactate)属于第三代喹诺酮类药物,具有水溶性好、抗菌谱宽等优点,曾是国家批准生产和使用的兽用药物,被畜牧兽医广泛应用于养殖动物的细菌性疾病的防治;2015年9月,农业部才发布公告,自2015年12月31日起,禁止在食品动物使用诺氟沙星的各种盐、酯及其制剂。为了解该药物在水产动物体内的吸收消除规律,分析药物在水产动物上使用存在的安全隐患,有必要进行该药物在水产动物体内的药代动力学研究。采用高效液相色谱荧光检测方法,比较了乙酸乙酯、乙酸乙腈、二氯甲烷、乙腈四种常用萃取溶剂和磷酸乙腈对乳酸诺氟沙星的萃取回收效果。结果显示,乙腈对血浆中乳酸诺氟沙星无法萃取回收,乙酸乙酯对肌肉中药物无萃取效果,乙酸乙腈和二氯甲烷对血浆和肌肉中的乳酸诺氟沙星虽有一定的萃取效果,但回收率都比较低。0.025 mol/L磷酸-乙腈(87:13)的流动相对乳酸诺氟沙星有较好的回收效果,在血浆中回收率最高可达92.41%,在肌肉中可达57.378%。用不同体积比的磷酸-乙腈混合溶液对萃取方法进行优化,结果显示0.025 mol/L磷酸-乙腈(1:3)对肌肉中乳酸诺氟沙星回收率最高。优化萃取步骤后结果显示,血浆中减少氮吹干浓缩步骤仍可达到良好的回收效果,最终确定可采用如下萃取方法对鳜组织中的乳酸诺氟沙星进行萃取回收:使用0.025 mol/L磷酸溶液:乙腈=87:13的流动相作为血浆样品萃取剂,用1倍体积直接萃取,5倍体积乙腈饱和正己烷除脂,8000r/min离心3 min,两次过0.45μm滤膜后上机检测;用0.025 mol/L磷酸溶液:乙腈=1:3的混合溶液作为肌肉样品的萃取剂,用10倍体积萃取,匀浆机打碎组织,8000 r/min离心5 min,取上清液40℃下氮吹浓缩,1倍体积流动相溶解后,5倍体积乙腈饱和正己烷除脂,8000 r/min离心3 min,两次过0.45μm滤膜后上机检测。该方法操作简单,萃取快速,回收效率高,适用于检测乳酸诺氟沙星在鳜组织中的含量。同时,本研究以高效液相色谱法为检测方法,结合平衡透析法比较和分析了乳酸诺氟沙星在罗非鱼和鳜体内的血浆蛋白结合性质。结果显示,乳酸诺氟沙星与两种鱼在体外的血浆蛋白结合率均在48h内达到稳定,而且随着药物浓度的升高血浆蛋白结合率显著降低(P0.05)。在药物浓度为1~40μg/m L范围内,乳酸诺氟沙星与罗非鱼血浆蛋白结合率为0~42.987%,与鳜血浆蛋白结合率为2.748%~33.992%。该药物与两种鱼的血浆蛋白结合性质具有相似性,可能与其亲缘性较近有关。本研究表明乳酸诺氟沙星与两种鱼的血浆蛋白结合率呈线性关系,且该药物与两种鱼的结合属于中等程度的结合,有利于药效发挥。最后,采用高效液相色谱法,研究分析了水温(28±2)℃时,20 mg/kg给药剂量单次口服给药情况下,乳酸诺氟沙星在鳜体内的吸收及消除规律。结果显示,乳酸诺氟沙星在鳜血浆、肌肉、肝脏和肾脏中的达峰时间(Tmax)分别为4.333 h、6 h、3 h和5 h,达峰浓度(Cmax)分别为3.625 mg/L、2.39 mg/L、33.089 mg/L和19.375 mg/L,各组织中肝脏吸收的药物浓度最高,其次是肾脏、血浆和肌肉;乳酸诺氟沙星在鳜血浆、肌肉、肾脏和肝脏中的消除半衰期(t1/2z)分别为42.589 h、131.652 h、30.558 h和16.83 h,药物在肝脏中消除速度最快,而在肌肉中消除最慢。以肌肉中药物残留限量为50μg/kg计,单次投喂乳酸诺氟沙星的休药期就需要24 d。
【关键词】：鳜 乳酸诺氟沙星 血浆蛋白结合率 药代动力学 高效液相色谱
【学位授予单位】：上海海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 引言12-23
• 1 研究背景12-13
• 2 喹诺酮类药物的性质及应用13-15
• 3 喹诺酮类药物的检测方法15-19
• 3.1 免疫检测法15-16
• 3.2 微生物检测法16
• 3.3 电化学分析法16-17
• 3.4 高效毛细管电泳法17
• 3.5 色谱法17-18
• 3.6 光谱法18-19
• 4 喹诺酮类药物在水产动物体内的药动学研究现状19-23
• 4.1 药代动力学简介19
• 4.2 药动学影响因素19-21
• 4.3 国外有关喹诺酮类药物在水产动物体内的药动学研究21-22
• 4.4 国内有关喹诺酮类药物在水产动物体内的药动学研究22-23
• 第一章 乳酸诺氟沙星萃取方法的优化23-32
• 1 材料与方法23-25
• 1.1 实验动物23
• 1.2 药品与试剂23-24
• 1.3 实验仪器与设备24
• 1.4 色谱条件及测定方法24
• 1.5 萃取方法的建立24-25
• 2 结果与分析25-31
• 2.1 色谱方法的建立25-26
• 2.2 不同萃取剂效果比较26-28
• 2.3 血浆萃取方法优化28-29
• 2.4 不同比例磷酸乙腈对组织样品回收率29-31
• 3 结论31-32
• 第二章 乳酸诺氟沙星与两种淡水鱼的血浆蛋白结合率分析比较32-42
• 1 材料与方法32-35
• 1.1 实验动物32
• 1.2 药品与试剂32-33
• 1.3 实验仪器与设备33
• 1.4 色谱条件及测定方法33
• 1.5 平衡透析33-34
• 1.6 透析样品处理与检测34-35
• 1.7 数据处理35
• 2 结果35-38
• 2.1 专属性35
• 2.2 平衡时间及吸附率35-36
• 2.3 乳酸诺氟沙星与罗非鱼血浆蛋白的结合36
• 2.4 乳酸诺氟沙星与鳜血浆蛋白的结合36-38
• 3 分析讨论38-42
• 3.1 乳酸诺氟沙星与两种鱼血浆蛋白结合的平衡38-39
• 3.2 不同浓度的乳酸诺氟沙星对血浆蛋白结合率的影响39-40
• 3.3 乳酸诺氟沙星与两种鱼血浆蛋白结合率的比较40-42
• 第三章 乳酸诺氟沙星在鳜体内的药代动力学42-53
• 1 材料与方法42-45
• 1.1 实验动物42
• 1.2 药品与试剂42-43
• 1.3 实验仪器与设备43
• 1.4 色谱条件及测定方法43
• 1.5 实验设计43-44
• 1.6 样品处理方法44
• 1.7 回收率测定44
• 1.8 灵敏度的确定44-45
• 1.9 数据处理45
• 2 结果与分析45-50
• 2.1 标准曲线、相关系数、回收率及最低检测线45-46
• 2.2 乳酸诺氟沙星在鳜体内的药-时曲线46-49
• 2.3 乳酸诺氟沙星在鳜体内的药动学参数49-50
• 2.4 休药期50
• 3 讨论50-53
• 3.1 乳酸诺氟沙星的吸收特点50-51
• 3.2 乳酸诺氟沙星的生物利用度51
• 3.3 乳酸诺氟沙星的消除规律51-53
• 全文总结53-54
• 参考文献54-66
• 附录66-67
• 致谢67

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