左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球的研制及其对海水浸泡创伤的早期治疗作用

发布时间：2017-08-26 03:47

  本文关键词：左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球的研制及其对海水浸泡创伤的早期治疗作用

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【摘要】：背景 现代海战中，海水浸泡伤发生率很高。海水含多种致病菌，其理化性质有高渗碱性的特点。创伤组织被海水浸泡后可导致伤情加重。但迄今为止尚无一种可供推广应用的海水浸泡伤敷料。为适应国防卫生建设的迫切需要，拟研制一种左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球，，用于救治此类创伤。 左氧氟沙星可通过作用于细菌的脱氧核糖核酸旋转酶，抑制细菌DNA的复制和转换，发挥广谱抗菌作用。壳聚糖是甲壳素脱乙酰后的产物，具有毒性极小、生物相容性好和可降解等特点。羧甲基化后形成的羧甲基壳聚糖则是水溶性的，这有利于扩大其作为辅料的应用范围。 这种微球状的缓释剂制成后，具有应用方便、作用持久的特点。有望发挥提高这类战伤救治质量的作用。 目的 1．采用乳化-化学交联法制备缓释性能较为稳定的左氧氟沙星壳聚糖缓释微球。 2．建立用高效液相色谱法检测左氧氟沙星浓度的方法，了解该微球应用于创伤局部后药物释放规律。 3．建立海水浸泡创伤动物漠型，了解创伤局部应用该缓释微球后的在72小时内伤口局部、全身感染和炎症反应有关指标的变化以及药物浓度变化规律。 方法 1．在单因素考察法的基础上选定影响工艺的主要因素，按正交设计要求，对不同因素和水平列出多种组合进行分析，根据微球的粒径(S_1)、跨距(S_2)、包封率(S_3)、载药量(S_4)的值综合评分(S_1-S_2+S_3+S_4)，优选出最佳生产工艺条件。按优选出的实验方案制备微球，采用转篮法测定一段时间内微球和原料 第二军医大学 博士学位论文 药物累 放百分率，并按凡今￡址方程进行拟合。 2.以家兔右后肢切害临为动物模型，将债咯的药物缓释微球和作为对照 的原料药分另撒布于伤口局部，于术后6h、12h、24h、48h、刀h于距伤口边缘 0.scln处作切口切取组织块， 伤口局部和血浆中药物浓度。 再用高效液相色谱系统检测 3.首先测定海水盐度、州值及致病菌种类。在峪断土上再幽示功物实验研 将家兔右后肢切割伤后胸部以下置海水浸泡仗肠曲，出水后对照组直接包 微球组植入载药微球。 、浸泡结束后6h、12h、24h、 O， 究 刃﨑 才J 48h、几h用无菌器械切取距切口部位0.scm处卿1肉组织，由兔子耳缘静脉 取血.。采用活组织培养法进行伤口菌落计数;采用偶氮显色法来定量检钡g样品 中微量内毒素;双抗体夹J心ABC-E LISA法进布示组织及血浆n妞心测定;采用 高效液相色谱法测定组织和血浆I人TX浓度。 结果 1.在CM[C浓度4%、O随口D汗X为LS、O洒口GD为0.5、乳化搅拌速 度为25如加时，所市哨时质量指标值最高，所带鳃时释放规律特合托尹如 方程:Q一4.2扮t班十21.以5，间.9831。与为47.0lh，7d累积释药量为几.02%， 显示出明显的缓释作用。 2.缓释微球组血浆中的药物浓度高峰出现晚于原料药组，两组血药浓度 始纠氏尹微克水平。微球组局部组织中的药物浓度高峰出现晚，并能在刀小时 内维持很高的抗菌药浓度(大于4阳IInl)。原料药组局部组织中药物浓度高峰 出现早，浓度下降快。 3.海水中分离出的致病菌有副溶血弧菌、普通变形杆菌、产碱假单胞菌、 腐败希瓦菌。海水浸泡后48h起，微球组伤道内有少量分泌物，较稀薄，创周 轻度红肿;而对照组在伤后48h起出王卿防口明显绷中，并有较多黄白色分泌物。 自浸泡后6h起对照组菌落数量显著高于微球组(PQ01)。海水浸泡后两组血 浆内毒素水平均呈明显上升趋势，但浸泡后6h起应用缓释微球组血浆内毒素水 第二军医大学博士学位论文 平显奢氏于对照组(P切.01)至刀h时微球组内毒素水剩厅耘迢过对照组6h 水平(R戒).05)。海水浸泡后两组卫吓心均呈明显上升趋势。但自浸泡后6h起 微球组局部组织卫吓心浓度显奢氏于对照组(PD.05);自浸泡后12h起微球 组血浆n吓心浓度显奢氏于对照组(PD.01)。微球组组织LVFX浓度在72h 内始终保持较高浓度，而血.浆药物浓度始终了氏尹微克水平。 结论 1.采用乳俗化学交联法句嘴惰缓释性育娜伪稳定的左氧氟沙星壳聚糖缓 释微球。 2药物微球应用于仓临局部后有明显的缓释作用，刀h内局部组织可维持较 高的抑菌杀菌药物浓度。 3.海洲尉既U伤局部应用该缓释微球后，在刀h内可发挥减轻局部过度炎 症反应、减少局部组织损伤的作用。
【关键词】：左氧氟沙星 壳聚糖 缓释 海水 创伤 感染 内毒素 TNF-α
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：TQ463;R82
【目录】：

• 英文缩写词表4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-16
• 参考文献15-16
• 第-部分 左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球的制备及其体外释放研究16-29
• 引言16
• 材料与方法16-19
• 结果19-23
• 讨论23-27
• 参考文献27-29
• 第二部分 局部应用左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球后的药物释放研究29-44
• 引言29
• 材料与方法29-35
• 结果35-37
• 讨论37-43
• 参考文献43-44
• 第三部分 左氧氟沙星羧甲基壳聚糖缓释微球对海水浸泡创伤的早期治疗作用研究44-64
• 引言44
• 材料与方法44-53
• 结果53-57
• 讨论57-62
• 参考文献62-64
• 小结64-66
• 综述66-82
• 在学期间的科研成果82-83
• 致谢83

【参考文献】

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本文编号：739486