乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展_李世超
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乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展_李世超
发布时间：2014-01-21 12:20:41
·１２７２·李世超，等乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展
综述·讲座
乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展
李世超 姜军
第三军医大学西南医院乳腺疾病中心，重庆４０００３８
【摘要】总结乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性相关的研究进展。方法：以“乳腺肿瘤、循环肿瘤细胞和微转移”为 目的：、、系统检索Ｐ关键词，ｕｂＭｅｄＯｖｉｄＥＭＢＡＳＥ、ＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅ的中国生物医学文献数据库等医学数据库（２００００１－２０１１ －－）。纳入标准：乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性。根据纳入标准，符合分析的文献３乳腺癌循环肿瘤细胞１２４篇。结果：具有高度异形性，细胞增殖活性低，表达激素受体、血管生成相关分子等多种标志，且与上皮细胞间质化、肿瘤干细胞及肿瘤自身种植等密切相关。循环肿瘤细胞具有与原发灶、转移灶内肿瘤细胞明显不同的生物学特征。结论：乳腺癌循环肿瘤细胞具有自身独特的生物学特性，进一步深入研究其生物学特性有助于加深对肿瘤播散和转移机制的认识。【关键词】循环肿瘤细胞；生物学特性；综述文献 乳腺肿瘤；
（）：中华肿瘤防治杂志，２０１２，１９１６１２７２－１２７５
Ｐｒｏｒｅｓｓｉｎｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ － ｇｇｇ
ＬＩＳｈｉｃｈａｏ，ＪＩＡＮＧ Ｊｕｎ －
ＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒ，Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｈｏｓｉｔａｌ，Ｔｈｉｒｄ ＭｉｌｉｔａｒＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔＣｈｏｎｉｎ０００３８，Ｐ．Ｒ．ＣｈｉｎａＢｒｅａｓｔ ｐｙ ｙ，ｇｑｇ４
［ｒｏｒｅｓｓＡＢＳＴＲＡＣＴ］ＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｉｎｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ． Ｏ － ｐｇｇｇ ：ＡＭＥＴＨＯＤＳｃｏｍｒｅｈｅｎｓｉｖｅｓｅａｒｃｈｓｔｒａｔｅｆｏｒｒｅｖｉｅｗｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｗａｓｅｒｆｏｒｍｅｄｔｏｗａｒｄｓｔｈｅｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｄａｔａｂａｓｅｓｉｎｃｌｕ －ｐｇｙｐ ，，，ｄｉｎＰｕｂＭｅｄＯｖｉｄＥＭＢＡＳＥ，ＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＣｈｉｎｅｓｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＬｉｔｅｒａｔｕｒｅｄａｔａｂａｓｅｕｓｉｎｔｅｒｍｓ“ｂｒｅａｓｔｎｅｏ －ｇｇ ，“”，“”（）：ｌａｓｍ”ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ２００００１－２０１１１２．ＥｌｉｉｂｉｌｉｔＣｒｉｔｅｒｉａＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｂｉｏ －－ －ｐｇｇｙ ｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｎｄ３４ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｉｔｅｄ．ＲＥ － －ｇｇ ：ｒｉｍａｒＳＵＬＴＳＴｈｅｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｗｅｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｔｈａｔｏｆｃｅｌｌｓｉｎａｎｄｍｅ － －ｐｙｇｇ ，，，，ｔａｓｔａｔｉｃｔｕｍｏｒｉｎｃｌｕｄｉｎｃｅｌｌｕｌａｒａｔｉａｅｘｒｅｓｓｅｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｉｏｅｎｅｓｉｓａｎｄｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｗｉｔｈｅｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｇｙｐｐｇｇｐｐｐ ，ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌａｎｄｔｕｍｏｒｓｅｌｆｓｅｅｄｉｎ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：Ｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔｔｏｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｍｅｓｅｎｃｈｍａｌ － ｇｐｇｙ，ｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｆｕｒｔｈｅｒｉｎｖｅｓｔｉａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｍａｈｅｌｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｏｆ － ｇｇｙｐｇ ｔｕｍｏｒｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．
［］；；；ＫＥＹＷＯＲＤＳｒｅａｓｔｎｅｏｌａｓｍｓｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｒｅｖｉｅｗｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｂ ｐｇｇ
（）：ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ Ｔｒｅａｔ，２０１２，１９１６１２７２－１２７
５
对乳腺癌转移过程认识的主流观点仍是“种 目前，
学说，即肿瘤细胞自原发灶脱落，直接或经淋子－土壤”
巴系统间接进入血循环系统进而在远处组织、器官增殖，最终形成转移灶，这部分脱落进入循环系统的肿
【）；基金项目】第三军医大学校８１１０２０３０ 国家自然科学基金（）管课题（２０１０ＸＬＣ０３
【第一作者简介】男，吉林蛟河人，博士，主要从事乳 李世超，腺癌血行转移机制的研究工作。：Ｅ－ｍａｉｌｓｈｉｃｈａｏｌｉ８５＠１６３．ｃｏｍ
【通讯作者简介】男，黑龙江哈尔滨人，博士，主任医师， 姜军，教授，博士生导师，主要从事乳腺及甲状腺疾病的基础与临床研究工作。
：：ｃｂｄＴｅｌ８６－２３－６８７５４１６０ Ｅ－ｍａｉｌｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ＠ｍｊ
瘤细胞即被称之为循环肿瘤细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｇ
［１］
，。既往临床试验研究发现，检测乳腺癌ｃｅｌｌｓＣＴＣ）
患者外周血Ｃ疾病进展和预后ＴＣ在乳腺癌早期诊断、判断以及疗效实时监测等方面均具有重要参考价
］２３－
。但是，值［针对ＣＴＣ生物学特性的研究尚处于起
步阶段，对ＣＴＣ本身分子生物学特征的认识还很模糊。因此，有关乳腺癌Ｃ包括细胞形ＴＣ生物学特性，态特征、增殖活性、肿瘤相关分子表达状态及其在上皮肿瘤干细胞和肿瘤自身种植等方面的研细胞间质化、究具有重要意义。
１ ＣＴＣ的形态特征
ＣＴＣ同原发肿瘤及转移灶内肿瘤细胞一样具有明显的细胞异形性，包括高核质比例、直径较白细胞大
中华肿瘤防治杂志２０１２年８月第１９卷第１６期ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶＴＲＥＡＴ，Ａｕｕｓｔ２０１２，Ｖｏｌ．１９Ｎｏ．１６·１２７３·
且胞核呈颗粒状或斑点状、组织特异性染色呈阳性以由于Ｃ及癌基因呈高表达状态等。然而，ＴＣ数量稀少目前有关Ｃ且受分离技术所限，ＴＣ形态特征的研究多是基于荧光染色观察的结果，仅对细胞大小和核质比
［］等基本信息作粗略观察。Ｍａｒｒｉｎｕｃｃｉ等４利用光纤扫
３ ＣＴＣ分子表达特征
３．１ 激素受体
，雌激素受体（和孕激素受ｅｓｔｒｏｅｎｒｅｃｅｔｏｒＥＲ） ｇｐ
，是乳腺癌内分泌治疗体（ｒｏｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｔｏｒＰＲ） ｐｇｐ
［１］
的靶点，也是重要的预后相关指标。Ａ检测ｋｔａｓ等１
观察了１例３描技术结合免疫荧光方法，８岁转移性乳腺癌患者外周血中ＣＴＣ的细胞形态特征。结果在１０ｍＬ外周血中检测到６５９个ＣＴＣ，ＣＴＣ同原发肿瘤
以及腋窝淋巴结、骨髓转移灶内的肿瘤细胞具有相似观察到的Ｃ的细胞成分及异形性。但是，ＴＣ多处于凋亡状态。另外，ＣＴＣ在细胞形态上具有高度的异质主要表现为核质比高低不等和肿瘤细胞异形性不性，
同。其中，高核质比的Ｃ约占ＴＣ细胞异形性显著，而低核质比的Ｃ２２．９％；ＴＣ则不具有明显的细胞异形性，研究者推测这部分ＣＴＣ可能属于中高分化的肿瘤
［４］５］
。Ｍ细胞［ｅｎＣＴＣ的核质比明显高于ｇ等也发现，
了转移性乳腺癌患者ＣＴＣ中ＥＲ和ＰＲ的表达状态（），／其中阳性比例分别为１和１ｎ＝８７９％（１７８７）０％
（／），且不同于原发瘤激素受体状态，不一致率分别９８７为４１％和４５％。另一项研究显示，１７例ＣＴＣ阳性的转移性乳腺癌患者中，ＥＲ阳性及ＰＲ阳性的ＣＴＣ分
［１２］
／）／。不同研究间的差和１别占３５％（６１７２％（２１７）
也可能是由于采用的检测异可能系肿瘤异质性所致，
［３］
在对早期乳腺癌患者的研究中方法不同。Ｆｅｈｍ等１
发现，ＥＲ阳性ＣＴＣ占２５％，ＰＲ阳性ＣＴＣ则仅占
提示在肿瘤发展的不同阶段，４％，ＣＴＣ分子表达水平可能有所区别。
周围血白细胞（０．８±０．１ｖｓ０．５５±０．０５，Ｐ＜ ）。抽取接受根治手术及术后辅助治疗、无明０．０００１
显临床复发转移征象的乳腺癌患者外周血，发现ＣＴＣ）直径大小为（相较于未治疗原发肿瘤２９．８±６．５ｍ，μ〔（（或转移灶〔的患３２．０±５．８）ｍ〕３３．９±８．３）ｍ〕μμ），提示乳腺癌者，ＣＴＣ直径小（Ｐ＝０．０４７，Ｐ＝０．００４７ ＣＴＣ大小可能受到肿瘤负荷以及治疗状况的影响。然而，在Ｃ循血流播散以及远处增殖的ＴＣ脱落入血、过程中，哪些形态特征会发生改变以及这些变化会产生怎样的结果有待进一步研究。
３．２ 表皮生长因子受体
对于过表达表皮生长因子受体２（ｈｕｍａｎｅｉｄｅｒ －ｐ
）的乳腺癌患者，在接受分子靶ｍａｌｒｅｃｅｔｏｒ２，ＨＥＲ２ －－ｐ
向辅助治疗后仍可获得生存收益，而ＨＥＲ２阴性的患－
［４］者则治疗无效。Ｐ检测４ｅｓｔｒｉｎ等１０例进展期乳腺癌
患者Ｃ患者ＣＴＣ后发现，１５例（３７％）ＴＣ中ＨＥＲ２－
／表达呈阳性，有２的患者原发肿瘤ＨＥ９％（８２８）Ｒ２－表达呈阴性而Ｃ提示这部分患者ＴＣ过表达ＨＥＲ２，－
可能仍会获益于赫赛汀治疗。另外一项前瞻性、多中心及样本量更大的临床研究也得到类似结果，２４５例患者ＣＴＣ阳性的转移性乳腺癌患者中，５０例（４１％）
这其中有２患者ＣＴＣ过表达ＨＥＲ２分子，５例（３２％）－
［５］
。在早期（原发肿瘤ＨＥＲ２表达呈阴性１－Ⅰ～Ⅱ期）
可手术乳腺癌患者中，ＨＥＲ２阳性ＣＴＣ的检出率略－［１６］
／）。另外，有降低，约２存在ＨＥ４．５％（５３２１６Ｒ２表－
２ ＣＴＣ的增殖活性
据肿瘤转移模型研究结果发现，每日每克肿瘤组
６
织中可有１×１个肿瘤细胞脱落入血，然而上皮源性０］６７－
。为了探肿瘤细胞在循环系统的生存率却非常低［
［］
究乳腺癌患者外周血ＣＴＣ的增殖活性，Ｍéｈｅｓ等８通
达阳性ＣＴＣ的患者多为导管癌类型且肿瘤分期相对
［１７］
。随访发现，对于Ｃ较高（Ｐ＝０．００２）ＴＣ过表达其无进展生存率和总生存率均降ＨＥＲ２分子的患者，－１８］
。由于ＨＥ低［Ｒ２基因定位于人１７号染色体长臂，－［９］
又研究了转移性乳腺癌患者ＣＨａａｓｈｉ等１ＴＣ中１７ｙ
号染色体的状态。结果发现，患者的１０例（１９．２％）
过原位末端标记技术检测ＣＴＣ胞核内凋亡相关的
大部分细胞角蛋白及上ＤＮＡ链断裂情况。结果发现，
皮源性黏蛋白表达阳性的ＣＴＣ处于凋亡状态。这些处于凋亡状态的Ｃ中间丝ＴＣ同时具有细胞体积增大、减少或断裂、出现凋亡小体及核固缩等典型细胞凋亡
［］
特征。Ｒｏｓｓｉ等９通过检测一种仅在细胞凋亡早期暴
露的细胞角蛋白１也得到８相关肿瘤抗原表位Ｍ３０，类似结果。在３４例乳腺癌患者中，１９例在治疗前，而ＭＣＴＣ检测呈阳性（５６％）３０阳性的患者达７９％（／）。增殖核抗原Ｋ１５１９ｉ６７也是目前检测原发肿瘤－细胞增殖活性最可靠的指标之一。Ｍüｌｌｅｒ等
［１０］
ＣＴＣ中存在多倍体状态的１７号染色体。以上研究结
果说明，原发肿瘤激素受体或ＨＥＲ２分子表达阴性但－其在Ｃ仍存在获益于相应辅助治ＴＣ表达阳性的患者，疗的基础，但尚需进一步的大规模临床研究予以印证。
检测
３．３ 肿瘤血管生成相关分子
在肿瘤发生和演进的过程中，肿瘤新生血管不仅
新生的血管内皮细胞还可分能为肿瘤细胞提供养分，
泌多种生长因子刺激周围肿瘤细胞生长。肿瘤血管生成的过程主要受缺氧诱导因子１ｈｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅα（ ｙｐ
的４有９例Ｃ７例乳腺癌患者中，ＴＣ呈阳性但均不表达Ｋ进入血循环系统的Ｃｉ６７。可见，ＴＣ多处于低增－殖活性的凋亡状态。
·１２７４·李世超，等乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展
［９］２５］
。Ｒ可能是最终形成转移灶的根本所在［ｅｕｂｅｎ等２
，）和血管内皮生长因子（ｆａｃｔｏｒ１ＨＩＦ１ｖａｓｃｕｌａｒｅｎ－α－α －
，调节，同时也受到其ｒｏｗｔｈｄｏｔｈｅｌｉａｌｆａｃｔｏｒＶＥＧＦ） ｇ，他因子如黏着斑激酶（等ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅＦＡＫ）
［０］
促进作用。Ｋ对转移性乳腺癌患者血标本ａｌｌｅｒｉ等２ｇ
发现，约６０％的ＣＴＣ会表达与细胞自身更新相关的
［５］
基因ＮＯ也报道了６ＴＣＨ１；Ａｋｔａｓ等２９例ＣＴＣ阳性
转移性乳腺癌患者中，有６９％的患者ＣＴＣ表达干细胞标志乙醛脱氢酶１（ａｌｄｅｈｄｅｄｅｈｄｒｏｅｎａｓｅ１，ＡＬ －ｙｙｇ），在治疗随访期间，，患者治疗效果与其ＣＤＨ１ＴＣ是否
［０］
表达Ａ的ＬＤＨ１存在一定的相关性。Ｒａｉｍｏｎｄｉ等３
［１］
研研究也得到类似结果。同时，Ｔｈｅｏｄｏｒｏｏｕｌｏｓ等３ｐ
中ＣＴＣ进行检测后发现，ＣＴＣ可表达ＶＥＧＦ、
ＶＥＧＦ２、ＨＩＦ１ＡＫ等多种参与肿瘤血管生成的－α和Ｆ关键分子，表达率分别为７提３％、７１％、５６％和８１％，示乳腺癌患者血循环中存在部分具有诱导血管生成潜能的Ｃ这将有利于转移灶的形成，但具体作用机ＴＣ，制有待进一步研究。
究小组发现，在乳腺癌患者外周血ＣＴＣ中也存在另一
＋－／ｌｏｗ
／（的肿瘤干细胞亚群，部分ＣＤ４４ＣＤ２４３５．２％）
４ ＣＴＣ与上皮间质转化
基于目前人们对肿瘤转移机制的了解，肿瘤细胞自原发肿瘤脱落进入血循环需要经历上皮间质转化（，的过程。ｅｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎＥＭＴ） ｐｙ
在这一过程中，上皮肿瘤细胞获得更强的迁移能力并上调多种可降解细胞外基质的蛋白酶，从而更具侵袭
［１］２３－
。研究不同ＥＭＴ性并侵入到血循环中成为ＣＴＣ２
，提示循环肿瘤干细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ ｇ
也存在异质性。ＣＳＴＣ）
另外，值得注意的是，ＣＴＣ不仅对转移灶的形成意义重大。研究发现，远处转移灶播散入血的ＣＴＣ还可再度循环、侵袭到原发灶内并继续增殖，即ＣＴＣ的
［］３２３４－
）。目前，自身种植（在乳腺癌、结直肠ｓｅｌｆｓｅｅｄｉｎ－ｇ
癌和黑色素瘤的动物模型中均观察到了高侵袭性原ＣＴＣ介导肿瘤自身种植的现象。这些研究还发现，
发肿瘤细胞分泌的白介素－均可以作为６和白介素－８，
［５，］３２３４－
。这在ＣＴＣ的趋化因子而促进肿瘤自身种植２
一定程度上解释了肿瘤大小、血管生成与疾病预后的
标志分子及信号转导途径在Ｃ有助于ＴＣ的表达水平，但目前这方面的报道还十分有进一步认识这一过程，
限。以往动物实验表明，阻断高转移性的４Ｔ１鼠乳腺癌细胞表达Ｔ实验动物体内瘤荷及Ｃｗｉｓｔ分子后，ＴＣ
［５］２４］
。Ａ数目均有所下降［利用Ｒｋｔａｓ等２Ｔ－ＰＣＲ技术
以及完整切除肿瘤后肿瘤局部复发的原因。关系，
检测发现，蛋白激酶Ｂ和磷脂酰肌醇－Ｔｗｉｓｔ１、３激酶α等ＥＭＴ相关标志分子，在转移性乳腺癌患者外周血
［６］
检测发现，转移性ＣＴＣ均有不同程度表达。Ｒｉｓｉ等２
）乳腺癌患者中，约４的患者Ｃ８％（ｎ＝５５ＴＣ表达中间
６ 结语
随着现代生物学技术的发展，人们在探讨ＣＴＣ临床应用的同时也应该密切关注其生物学特性，这将有利于深入了解肿瘤播散、侵袭及转移的确切分子机制，为乳腺癌个体化综合治疗以及新治疗策略的探索提供更为有力的理论基础。
且这部分患者无丝蛋白及纤维连接蛋白等间质分子，
进展生存率较不表达ＥＭＴ标志的患者降低（６．６ｖｓ 。以上研究结果说明，１５．３个月，Ｐ＝０．０００）ＣＴＣ在
经历ＥＭＴ过程后获得更强的迁移侵袭能力，并且与
［７］疾病预后息息相关。Ｋ不仅检测了ＥＭＴａｌｌｅｒｉ等２ｇ
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相关分子在转移性乳腺癌患者Ｃ还检测ＴＣ中的表达，了其在早期可手术乳腺癌患者ＣＴＣ的表达。结果发现，转移性乳腺癌患者ＣＴＣ中，ＥＭＴ相关分子表达程度高于早期乳腺癌患者，进一步支持发生ＥＭＴ过程的Ｃ现有基于检测上ＴＣ更具转移潜能。研究发现，皮抗原的技术，无法检测到因发生ＥＭＴ过程而缺失表达上皮抗原的部分Ｃ其比例可达３ＴＣ，８％～４０％，
［８］
。深入而这部分未检测到的ＣＴＣ可能更具侵袭性２研究Ｃ有利于针对肿瘤细ＴＣ发生ＥＭＴ的分子机制，胞早期播散寻找更有效的治疗措施。
５ ＣＴＣ与肿瘤干细胞及肿瘤自身种植
既往研究表明，仅０．０１％的ＣＴＣ能够增殖形成肉眼可见的转移灶，提示外周血ＣＴＣ中存在少数具备肿瘤干细胞潜能的亚群，这部分肿瘤干细胞样的ＣＴＣ
中华肿瘤防治杂志２０１２年８月第１９卷第１６期ＣＨＩＮＪＣＡＮＣＥＲＰＲＥＶＴＲＥＡＴ，Ａｕｕｓｔ２０１２，Ｖｏｌ．１９Ｎｏ．１６３８０５３８１１．－
［８］éｈｅｓＧ，ＷｉｔｔＡ，ＫｕｂｉｓｔａＥ，ｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｒｅ Ｍ ｇ
［］，，（）：ｆｒｅｕｅｎｔｌａｏｔｏｔｉｃＪ．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ２００１１５９１１７２０． －ｑｙｐｐ ［９］ｏｓｓｉＥ，ＢａｓｓｏＵ，ＣｅｌａｄｉｎＲ，ｅｔａｌ．Ｍ３０ｍｅｏｅｉｔｏｅｅｘｒｅｓｓｉｏｎ Ｒ ｐｐｐ
：ｉｎｅｉｔｈｅｌｉａｌｃａｎｃｅｒｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｏｔｏｓｉｓｉｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎ ｐｑｐｐｇ［］，ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｂｃｅｌｌｓｅａｒｃｈａｎａｌｓｉｓＪ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１０， ｙｙ （）：１６２１５２３３５２４３．－
［］，１０üｌｌｅｒＶ，ＳｔａｈｍａｎｎＮ，ＲｉｅｔｈｄｏｒｆＳｅｔａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎ Ｍ ｇ
：，ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｅｓｈｅｔｅｒｏｅ －ｇ［］ｎｅｏｕｓｒｅｓｏｎｓｅｔｏｓｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａａｎｄｌｏｗａｃｔｉｖｉｔＪ．ｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｐｙｐｙｐｙ ，，（）：ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００５１１１０３６７８３６８５． －
［］１１ｋｔａｓＢ，ＭüｌｌｅｒＶ，ＴｅｗｅｓＭ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍａｒｉｓｏｎｏｆｅｓｔｒｏｅｎａｎｄ Ａ ｐｇ
ｒｅｃｅｔｏｒｓｔａｔｕｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｒｏｅｓｔｅｒｏｎｅ ｐｇｐｇ ［］ｔｕｍｏｒｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＪ．Ｇｎｅｃｏｌａｔｉｅｎｔｓｒｉｍａｒ ｙｐｙｐ ，（）：Ｏｎｃｏｌ２０１１，１２２２３５６３６０．－
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收稿日期：２０１２－０５－１９ 修回日期：２０１２－０６－２８
（编辑：史本玲）
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本文关键词：乳腺癌循环肿瘤细胞生物学特性的研究进展，由笔耕文化传播整理发布。
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