新型钆掺杂碳量子点用于肿瘤靶向性成像及其放疗增敏研究

发布时间：2017-06-12 21:06

  本文关键词：新型钆掺杂碳量子点用于肿瘤靶向性成像及其放疗增敏研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:放射治疗是治疗肿瘤的主要手段之一。然而,由于肿瘤影像诊断的局限性,常导致肿瘤组织未达肿瘤致死剂量、周围正常组织过量,从而引起放疗副反应;同时由于肿瘤组织自身存在的放疗抵抗,极大的降低了肿瘤细胞对高能射线的放疗敏感性,削弱放疗的治疗效果。针对肿瘤放疗过程中存在的影像诊断误差与放疗抵抗,本研究旨在利用水热碳化法制备一种多功能的新型纳米颗粒—钆掺杂碳量子点(Gd-doped CDs),应用于肿瘤靶向性成像及肿瘤的放疗增敏。方法:以钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)作为钆源材料、甘氨酸作为钝化剂通过一步水热碳化法制备Gd-doped CDs;利用透射电子显微镜(TEM)、傅立叶变换红外光谱法(FTIR)、X射线光电子能谱学(XPSS)、X射线衍射仪(XRD)揭示Gd-doped CDs的理化特性;利用紫外-可见分光光度计(UV-Vis)、荧光光度计(PL)揭示Gd-doped CDs的光学特性;利用核磁共振仪揭示Gd-doped CDs的磁学特性;利用CCK-8实验、溶血实验、细胞成像、组织学分析、ICP-MS揭示Gd-doped CDs的生物相容性;利用BALB/c小鼠以及BALB/c小鼠皮下肿瘤、肝癌原位移植瘤模型MRI平扫、组织病理学和免疫组织化学染色检测Gd-doped CDs的肿瘤靶向性成像;利用克隆形成实验、BALB/c小鼠皮下肿瘤模型体内实验检测Gd-doped CDs的放疗增敏作用。结果:1.钆掺杂碳量子点的制备及表征利用水热碳化法成功构建Gd-doped CDs,TEM显示Gd-doped CDs水溶性好,在水中分散均匀,粒径大小均一,大小约为~18 nm;XRD显示Gd-doped CDs的物相结构是一个多相异质结构,结构介于石墨与氧化石墨之间;FTIR显示Gd-doped CDs表面富含羧基、羰基等亲水基团;XPS显示碳量子点颗粒主要由钆、碳、氧和钆原子组成;UV/Vis、PL显示Gd-doped CDs水中分散性好,具有良好的荧光性能;Gd-doped CDs的弛豫效率r1值为6 mM-1S-1;2.钆掺杂碳量子点生物相容性的表征不同浓度gd-dopedcds对hepg2和vsmcs细胞活性均无明显影响(p?0.05),即使是200μg/ml培养72h后,两组细胞的细胞活性均?90%;与对照组相比,不同浓度的gd-dopedcds(50-400μg/ml)均无明显溶血反应;gd-dopedcds在紫外光激发光下发出较强、稳定的绿色荧光;注射gd-dopedcds后各重要器官均对gd-dopedcds有摄取,以脾脏和心脏对gd-dopedcds的摄取为主,摄取量分布为:0.129g/kg和0.032g/kg;gd-dopedcds对小鼠的重要脏器(心、肝、脾、肺、肾)无明显毒性,病理学结果显示对照组与实验组均无明显病理变化,未引起组织损伤、炎症反应。3.钆掺杂碳量子点的在肿瘤mri靶向性成像中的研究gd-dopedcds和商品化造影剂gd-dtpa经小鼠尾静脉注射,各主要脏器t1-相显影均显著增强,尤其是肾脏和膀胱的信号较高;gd-dtpa组1h后,肾脏和膀胱信号较前有所下降,6h后而无信号增强;与对照相比,gd-dtpa组6h后各主要脏器仍有明显信号增强;皮下肝癌荷瘤小鼠经尾静脉注射gd-dopedcds后,周围正常组织无明显区别,而肝癌部位t1信号显著增强,冠状位和横断位的res分别达到了1.93和1.74;对于原位肝癌小鼠模型,注射gd-dopedcds后,图像中的肝癌组织信号没有增强反而减弱,冠状位和横断位的res分别降到了0.74和0.77;组织病理学he染色和免疫组化的结果均显示取材组织发生了病理变化。4.钆掺杂碳量子点的放疗增敏作用的实验研究gd-dopedcds组对hepg2细胞增殖无明显抑制,而gd-dopedcds结合照射组明显抑制hepg2细胞增殖(p0.05),随着放疗剂量和gd-dopedcds的浓度增加,hepg2细胞增殖明显受抑制,呈剂量相关性,尤其是200μg/ml的gd-dopedcds在8gy照射下,hepg2细胞的生存分数显著降至64.9%(p0.05);对照组和gd-dopedcds组的荷瘤鼠的肿瘤体积明显增长,肿瘤体积7天增长了3倍;单纯照射组的肿瘤体积增长受抑制,约缩小了12%;gd-dopedcds和放射联合治疗明显抑制肿瘤生长,体积明显缩小了53%。结论:1.本研究以钆喷酸葡胺(gd-dtpa)作为钆源材料、甘氨酸作为钝化剂通过一步水热碳化法成功制备gd-dopedcds;2.Gd-doped CDs的粒径大小均一,具有良好的水溶性、分散性;其内部具有异质多层的物相结构,无明显的晶格条纹,结构介于石墨与氧化石墨之间;Gd-doped CDs主要由钆、碳、氧和钆原子组成,主要官能团为羰基和羧基;具有良好的荧光性能及生物相容性;3.Gd-doped CDs具有较高的弛豫效率r1,具备增强MRI显像的作用。同时,由于其纳米材料所赋予的体内长滞留时间和EPR效应,Gd-doped CDs适宜肿瘤靶向性影像诊断。4.Gd-doped CDs具有抑制与杀伤肿瘤的作用,是一种较为理想的放疗增敏剂。
【关键词】：钆 碳量子点 磁共振成像 放疗增敏 造影剂
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.5
【目录】：

• 摘要5-8
• Abstract8-16
• 英文缩略语表16-18
• 第一章 绪论18-30
• 1.1 研究背景18-21
• 1.2 研究目的意义、内容、技术路线21-23
• 参考文献23-30
• 第二章 钆掺杂碳量子点的制备及表征30-44
• 2.1 材料30-31
• 2.1.1 主要仪器30-31
• 2.1.2 主要试剂31
• 2.2 方法31-34
• 2.2.1 调配试剂31
• 2.2.2 Gd-doped CDs的制备31-32
• 2.2.3 Gd-doped CDs的表征32-33
• 2.2.4 Gd-doped CDs的量子产率的计算33
• 2.2.5 布拉格方程的计算33-34
• 2.2.6 统计学分析34
• 2.3 结果34-40
• 2.3.1 Gd-doped CDs的制备34
• 2.3.2 Gd-doped CDs的物理特性34-36
• 2.3.3 Gd-doped CDs的化学特性36-38
• 2.3.4 Gd-doped CDs的光学特性38-39
• 2.3.5 Gd-doped CDs的核磁特性39-40
• 2.4 讨论40-41
• 参考文献41-44
• 第三章 钆掺杂碳量子点生物相容性的表征44-58
• 3.1 材料44-45
• 3.1.1 主要仪器44
• 3.1.2 主要试剂44-45
• 3.1.3 细胞株45
• 3.1.4 动物45
• 3.2 方法45-51
• 3.2.1 调配试剂45-46
• 3.2.2 细胞复苏46
• 3.2.3 细胞传代46
• 3.2.4 细胞冻存46-47
• 3.2.5 细胞计数47
• 3.2.6 CCK-8 实验47-49
• 3.2.7 溶血实验49
• 3.2.8 细胞成像49
• 3.2.9 Gd-doped CDs的病理学分析49-50
• 3.2.10 Gd-doped CDs的生物分布50-51
• 3.2.11 统计学分析51
• 3.3 结果51-54
• 3.3.1 Gd-doped CDs对细胞活性的影响51
• 3.3.2 Gd-doped CDs的血液相容性51-52
• 3.3.3 Gd-doped CDs的细胞成像52-53
• 3.3.4 Gd-doped CDs器官相容性53-54
• 3.3.5 Gd-doped CDs的生物分布54
• 3.4 讨论54-55
• 参考文献55-58
• 第四章 钆掺杂碳量子点的在肿瘤MRI靶向性成像中的研究58-72
• 4.1 材料58-59
• 4.1.1 主要材料与仪器58
• 4.1.2 主要试剂58-59
• 4.1.3 细胞株59
• 4.1.4 动物59
• 4.2 方法59-62
• 4.2.1 细胞培养、复苏、传代、冻存、计数59
• 4.2.2 建立动物模型59-60
• 4.2.2.1 腹水肿瘤模型59
• 4.2.2.2 皮下肿瘤模型59-60
• 4.4.2.3 肝癌原位移植瘤模型60
• 4.2.3 MR成像60-61
• 4.2.4 信噪比的计算61-62
• 4.2.5 统计学分析62
• 4.3 结果62-66
• 4.3.1 Gd-doped CDs可作为一种造影剂应用于MR增强成像62-64
• 4.3.2 Gd-doped CDs在BALB/c小鼠皮下肿瘤模型中能够肿瘤靶向性成像64
• 4.3.3 Gd-doped CDs在BALB/c小鼠肝癌原位移植瘤模型中能够肿瘤靶向性成像64-65
• 4.3.4 病理学和免疫组织化学染色分析65-66
• 4.4 讨论66-68
• 参考文献68-72
• 第五章 钆掺杂碳量子点的放疗增敏作用的实验研究72-82
• 5.1 材料72-73
• 5.1.1 主要材料与仪器72
• 5.1.2 调配试剂72-73
• 5.1.3 细胞株73
• 5.1.4 动物73
• 5.1.5 照射条件73
• 5.1.6 统计学分析73
• 5.2 方法73-75
• 5.2.1 Gd-doped CDs的放疗增敏体外研究73-75
• 5.2.1.1 细胞培养、复苏、传代、冻存、计数73
• 5.2.1.2 皮下肿瘤模型建立73
• 5.2.1.3 克隆形成实验73-75
• 5.2.2 Gd-doped CDs的放疗增敏体内研究75
• 5.3 结果75-77
• 5.3.1 Gd-doped CDs的放疗增敏体外研究75-76
• 5.3.2 Gd-doped CDs的放疗增敏体内研究76-77
• 5.4 讨论77-78
• 参考文献78-82
• 主要结论和展望82-84
• 致谢84-86
• 在学期间发表的学术论文及其他科研成果86-87

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