MicroRNA靶序列单核苷酸多态性与乳腺癌预后的关联研究

发布时间：2017-08-01 14:02

  本文关键词：MicroRNA靶序列单核苷酸多态性与乳腺癌预后的关联研究

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【摘要】：目的乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤,也是导致女性癌症相关死亡的最主要原因。研究证明乳腺癌预后受环境、行为方式及遗传差异等多因素影响。越来越的研究表明micro RNA靶序列单核苷酸多态性(SNP)在肿瘤发生发展中的重要作用。micro RNA靶序列SNP能够调节micro RNA下游靶基因的表达,若下游靶基因存在调控细胞迁徙和侵袭等能力,则micro RNA靶序列单核苷酸多态性有可能影响癌症患者结局。本研究通过筛选全基因组micro RNA靶序列SNP并分析不同基因型患者预后的差异,探索micro RNA靶序列SNP与乳腺癌患者预后的关系,以期能为准确评估乳腺癌患者预后提供有利线索。方法1.全基因组micro RNA种子区结合序列SNP的筛选本次研究采用全基因组关联研究策略,从公认的micro RNA变异数据库“Patrocles”筛选出全基因组192个位于micro RNA种子区的高频SNP位点,遍布22条常染色体。2.病例来源纳入的乳腺癌患者为自2006年1月1日起在天津医科大学肿瘤医院确诊的乳腺癌新发病例,共有2647名乳腺癌患者最终纳入了本次研究。研究分为筛选阶段和验证阶段,筛选阶段纳入1297例乳腺癌病例,验证阶段纳入1350例病例。3.实验方法筛选阶段采用Illumina goldengate SNP分型技术对全基因组192个位点的基因型进行检测。验证阶段采用Taqman SNP分型技术对筛选阶段筛选出的位点进行检测。4.随访我们对纳入研究的2647名乳腺癌患者采用电话、邮件以及信件等方式进行随访以了解病人现阶段生存情况,随访每年进行一次,随访时间截止到2015年10月。计算患者的乳腺癌特异性生存、总生存和无病生存时间。5.统计分析利用Kaplan-Meier和多因素Cox回归模型分析SNP各基因型间乳腺癌患者的生存差异。利用多因素logistic回归模型分析各基因型与乳腺癌患者临床特征间的关联。采用双侧检验,P0.05为有统计学意义。结果1.筛选阶段发现乳腺癌患者预后在8个SNP位点不同基因型间存在差异(P0.05);验证阶段最终确认GREM1基因上rs10318位点与乳腺癌预后相关(P0.05)。2.相比于rs10318位点呈现CC,携带TT基因型患者有较差的乳腺癌特性生存(HR=1.911;95%CI:1.204-3.031,P=0.006)和较差的总生存(HR=1.862;95%CI:1.208-2.871,P=0.005)。rs10318s位点位于GREM1基因上,GREM1极有可能通过CTATTAA序列接受mi RNA-633的调控。3.流行病学资料分层分析发现,母乳喂养、已绝经、无肿瘤家族史、不吸烟、无乳腺良性疾病史、活产次数1次、怀孕次数2次和A、O型血患者中rs10318位点为TT基因型相较于CC基因型生存较差;按临床资料分层分析发现,肿瘤最大径≤2.5cm、淋巴结活检阴性和浸润性导管癌患者中rs10318位点为TT基因型相较于CC基因型生存较差。4.在rs10318位点与临床特征的关联研究发现,rs10318位点基因型与ER状态(阴性=1,阳性=2)相关,相比CC基因型,携带有TT基因型的患者ER易呈阴性(OR=0.634;95%CI:0.472-0.852,P=0.007)。结论1.我们发现GREM1基因上rs10318位点与乳腺癌的预后相关,与CC基因型相比,携带有TT基因型的患者预后较差,自此我们发现了一个新的SNP位点与乳腺癌的预后相关。2.rs10318位点与ER状态相关,携带有TT基因型(相较于CC基因型)的患者ER易呈阴性。
【关键词】：乳腺肿瘤 microRNA 种子区结合序列 单核苷酸多态性 GREM1 miRNA-633
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 缩略语/符号说明9-10
• 前言10-13
• 研究现状、成果10-12
• 研究目的、方法12-13
• 1 对象和方法13-19
• 1.1 micro-RNA种子区结合序列SNP的全基因组筛选13
• 1.2 研究对象13-14
• 1.3 实验方法14-17
• 1.4 随访情况17-18
• 1.5 统计分析18-19
• 2 结果19-44
• 2.1 患者特征与乳腺癌患者预后的影响19
• 2.2 micro-RNA靶序列SNPs与乳腺癌预后的关联性分析19-20
• 2.3 rs10318与乳腺癌临床特征的关联20
• 2.4 患者相关特征分层分析20-44
• 讨论44-48
• 结论48-49
• 参考文献49-54
• 发表论文和参加科研情况说54-55
• 附录55-63
• 综述 乳腺癌预后生物标志物研究进展63-73
• 综述参考文献69-73
• 致谢73-74
• 个人简历74

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 周学;杜宜兰;金萍;马飞;;癌症相关microRNA与靶基因的生物信息学分析[J];遗传;2015年09期

2 Kejin Zhang;Jesse Civan;Sushmita Mukherjee;Fenil Patel;Hushan Yang;;Genetic variations in colorectal cancer risk and clinical outcome[J];World Journal of Gastroenterology;2014年15期

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本文编号：604571