安立生坦与奥贝胆酸的合成工艺研究
发布时间：2022-08-11 20:31
本论文的研究内容分为两个部分。第一部分安立生坦的合成工艺研究安立生坦作为选择性内皮素受体（ETA）拮抗剂,因其良好的疗效和较低的毒副作用和一天一次口服给药等优势,是肺动脉高压患者优先选择的药物。安立生坦的分子中有一个手性中心,目前构建该手性中心主要有手性拆分、不对称合成与酶催化等方法。基于文献调研,综合考虑原料药质量的易控性、放大生产的易操作性以及物料成本等因素,我们选择开发手性拆分的工艺路线,并将不需要的对映体进行消旋化再利用,工艺路线如下图:在甲醇钠存在下,二苯甲酮与氯乙酸甲酯发生Darzens反应生成A-3,接着在酸性条件下,与甲醇开环反应生成A-4,然后在碱性条件下,与4,6-二甲基-2-（甲磺酰）嘧啶进行醚化反应生成A-18,再水解生成消旋体A-19,利用（S）-1-苯乙胺拆分得到A-20,最后再游离、结晶得到A-1;拆分的结晶母液A-21经过游离、消旋得到A-19,再经过拆分、游离与结晶等步骤得到A-1。本研究取得如下结果:（1）制备A-3的过程中,通过分析杂质结构,确定在文献反应条件下原料还剩余15%的原因,在于氯乙酸甲酯与碱发生了副反应。反应温度优...
【文章页数】：228 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一部分 安立生坦的合成工艺研究
第一章 绪论
1.1 肺动脉高压病简介
1.2 治疗肺动脉高压病药物简介
1.2.1 一氧化氮途径靶向药物
1.2.2 前列环素途径靶向药物
1.2.3 内皮素受体拮抗剂途径靶向药物
1.3 安立生坦简介
1.3.1 安立生坦基本信息
1.3.2 安立生坦作用机制
1.4 立题依据
第二章 安立生坦合成路线综述与设计
2.1 手性拆分的合成策略
2.1.1 合成方法一
2.1.2 合成方法二
2.1.3 合成方法三
2.2 不对称的合成策略
2.2.1 合成方法四
2.2.2 合成方法五
2.2.3 合成方法六
2.2.4 合成方法七
2.3 安立生坦路线的设计
第三章 安立生坦的合成工艺研究
3.1 安立生坦的合成
3.1.1 A-3 的合成工艺研究
3.1.2 A-4 的合成工艺研究
3.1.3 A-18 的合成工艺研究
3.1.4 A-19 的合成工艺研究
3.1.5 A-20 的制备工艺研究
3.1.6 A-1 的制备工艺研究
3.1.7 A-19 的回收与套用工艺研究
3.2 安立生坦的工艺有关物质研究
3.2.1 合成A-3 的工艺有关物质的研究
3.2.2 合成A-4 的工艺有关物质的研究
3.2.3 合成A-18 的工艺有关物质的研究
3.2.4 合成A-19 的工艺有关物质的研究
3.2.5 合成A-1 的工艺有关物质的研究
3.3 安立生坦的质量研究
3.3.1 安立生坦的高效液相分析
3.3.2 安立生坦的质谱分析
3.3.3 安立生坦的元素分析
3.3.4 安立生坦的核磁共振谱分析
3.3.5 安立生坦的红外光谱分析
3.3.6 安立生坦的旋光度测定
3.3.7 安立生坦的单晶衍射
3.3.8 安立生坦的晶型研究
3.3.9 安立生坦的热重分析
3.4 实验部分
3.4.1 主要的试剂和分析仪器
3.4.2 安立生坦的合成
3.5 本章总结
参考文献
第二部分 奥贝胆酸的合成工艺研究
第四章 绪论
4.1 原发性胆汁性胆管炎病简介
4.2 治疗原发性胆汁性胆管炎病药物简介
4.2.1 治疗PBC的一线药物
4.2.2 治疗PBC的二线药物
4.3 奥贝胆酸简介
4.3.1 奥贝胆酸基本信息
4.3.2 奥贝胆酸作用机制
4.4 立题依据
第五章 不同胆酸为起始原料制备奥贝胆酸
5.1 以7-氧代石胆酸为起始原料的合成策略
5.1.1 合成方法一
5.1.2 合成方法二
5.2 以胆酸为起始原料的合成策略
5.2.1 合成方法三
5.3 以猪去氧胆酸为起始原料的合成策略
5.3.1 合成方法四
5.4 以鹅去氧胆酸为起始原料的合成策略
5.4.1 合成方法五
第六章 奥贝胆酸的合成工艺研究
6.1 奥贝胆酸的合成
6.1.1 O-2 的合成工艺研究
6.1.2 O-6 的合成工艺研究
6.1.3 O-8 的合成工艺研究
6.1.4 O-9 的合成工艺研究
6.1.5 O-10 的合成工艺研究
6.1.6 O-1 的合成工艺研究
6.2 奥贝胆酸的工艺有关物质研究
6.2.1 NMR技术确证杂质Oca-7 的结构
6.2.2 NMR技术确证杂质Oca-11 的结构
6.2.3 NMR技术确证杂质Oca-12 的结构
6.3 奥贝胆酸的质量研究
6.3.1 奥贝胆酸的高效液相分析
6.3.2 奥贝胆酸的质谱分析
6.3.3 奥贝胆酸的红外光谱分析
6.3.4 奥贝胆酸的核磁共振谱分析
6.3.5 奥贝胆酸的旋光度测定
6.3.6 奥贝胆酸的晶型研究
6.3.7 奥贝胆酸的热重分析
6.4 实验部分
6.4.1 主要的试剂和分析仪器
6.4.2 奥贝胆酸的合成
6.5 本章总结
参考文献
第七章 结论与展望
7.1 结论
7.1.1 第一部分:安立生坦的合成工艺研究
7.1.2 第二部分:奥贝胆酸的合成工艺研究
7.2 展望
附录1 (安立生坦相关谱图数据)
附录2 (奥贝胆酸相关谱图数据)
致谢
作者简历及攻读学位期间获得的学术成果
1 作者简历
2 攻读博士学位期间发表的学术论文
学位论文数据集
本文编号：3675338
【文章页数】：228 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
第一部分 安立生坦的合成工艺研究
第一章 绪论
1.1 肺动脉高压病简介
1.2 治疗肺动脉高压病药物简介
1.2.1 一氧化氮途径靶向药物
1.2.2 前列环素途径靶向药物
1.2.3 内皮素受体拮抗剂途径靶向药物
1.3 安立生坦简介
1.3.1 安立生坦基本信息
1.3.2 安立生坦作用机制
1.4 立题依据
第二章 安立生坦合成路线综述与设计
2.1 手性拆分的合成策略
2.1.1 合成方法一
2.1.2 合成方法二
2.1.3 合成方法三
2.2 不对称的合成策略
2.2.1 合成方法四
2.2.2 合成方法五
2.2.3 合成方法六
2.2.4 合成方法七
2.3 安立生坦路线的设计
第三章 安立生坦的合成工艺研究
3.1 安立生坦的合成
3.1.1 A-3 的合成工艺研究
3.1.2 A-4 的合成工艺研究
3.1.3 A-18 的合成工艺研究
3.1.4 A-19 的合成工艺研究
3.1.5 A-20 的制备工艺研究
3.1.6 A-1 的制备工艺研究
3.1.7 A-19 的回收与套用工艺研究
3.2 安立生坦的工艺有关物质研究
3.2.1 合成A-3 的工艺有关物质的研究
3.2.2 合成A-4 的工艺有关物质的研究
3.2.3 合成A-18 的工艺有关物质的研究
3.2.4 合成A-19 的工艺有关物质的研究
3.2.5 合成A-1 的工艺有关物质的研究
3.3 安立生坦的质量研究
3.3.1 安立生坦的高效液相分析
3.3.2 安立生坦的质谱分析
3.3.3 安立生坦的元素分析
3.3.4 安立生坦的核磁共振谱分析
3.3.5 安立生坦的红外光谱分析
3.3.6 安立生坦的旋光度测定
3.3.7 安立生坦的单晶衍射
3.3.8 安立生坦的晶型研究
3.3.9 安立生坦的热重分析
3.4 实验部分
3.4.1 主要的试剂和分析仪器
3.4.2 安立生坦的合成
3.5 本章总结
参考文献
第二部分 奥贝胆酸的合成工艺研究
第四章 绪论
4.1 原发性胆汁性胆管炎病简介
4.2 治疗原发性胆汁性胆管炎病药物简介
4.2.1 治疗PBC的一线药物
4.2.2 治疗PBC的二线药物
4.3 奥贝胆酸简介
4.3.1 奥贝胆酸基本信息
4.3.2 奥贝胆酸作用机制
4.4 立题依据
第五章 不同胆酸为起始原料制备奥贝胆酸
5.1 以7-氧代石胆酸为起始原料的合成策略
5.1.1 合成方法一
5.1.2 合成方法二
5.2 以胆酸为起始原料的合成策略
5.2.1 合成方法三
5.3 以猪去氧胆酸为起始原料的合成策略
5.3.1 合成方法四
5.4 以鹅去氧胆酸为起始原料的合成策略
5.4.1 合成方法五
第六章 奥贝胆酸的合成工艺研究
6.1 奥贝胆酸的合成
6.1.1 O-2 的合成工艺研究
6.1.2 O-6 的合成工艺研究
6.1.3 O-8 的合成工艺研究
6.1.4 O-9 的合成工艺研究
6.1.5 O-10 的合成工艺研究
6.1.6 O-1 的合成工艺研究
6.2 奥贝胆酸的工艺有关物质研究
6.2.1 NMR技术确证杂质Oca-7 的结构
6.2.2 NMR技术确证杂质Oca-11 的结构
6.2.3 NMR技术确证杂质Oca-12 的结构
6.3 奥贝胆酸的质量研究
6.3.1 奥贝胆酸的高效液相分析
6.3.2 奥贝胆酸的质谱分析
6.3.3 奥贝胆酸的红外光谱分析
6.3.4 奥贝胆酸的核磁共振谱分析
6.3.5 奥贝胆酸的旋光度测定
6.3.6 奥贝胆酸的晶型研究
6.3.7 奥贝胆酸的热重分析
6.4 实验部分
6.4.1 主要的试剂和分析仪器
6.4.2 奥贝胆酸的合成
6.5 本章总结
参考文献
第七章 结论与展望
7.1 结论
7.1.1 第一部分:安立生坦的合成工艺研究
7.1.2 第二部分:奥贝胆酸的合成工艺研究
7.2 展望
附录1 (安立生坦相关谱图数据)
附录2 (奥贝胆酸相关谱图数据)
致谢
作者简历及攻读学位期间获得的学术成果
1 作者简历
2 攻读博士学位期间发表的学术论文
学位论文数据集
本文编号：3675338
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