基于苯丙氨酸二肽的抗肿瘤纳米递送系统的设计与评价
发布时间：2023-04-02 01:44
化疗作为肿瘤治疗的重要手段,存在着治疗效率低、毒副作用明显等问题。纳米药物可以改善化疗的困境,但在实际临床应用中还存在许多问题,如生物相容性低、稳定性差、载体材料设计过于复杂以及载体诱导的相关毒性等。因此,理性设计药物递送载体,构建高效纳米药物递送系统仍然面临着巨大挑战。小肽(少于5个氨基酸)以其高的生物亲和性、低免疫原性、易于制备等优势,成为药物材料学的研究热点。不同类型的小肽纳米材料能够形成多种纳米结构,如球形纳米胶束、管状纳米纤维等。其中苯丙氨酸二肽(NH2-Phe-Phe-COOH,FF)可以通过π-π堆积作用力在水溶液中自发地形成纳米管结构。在这种有序的纳米结构中存在明显的疏水内核,具有用作药物递送载体的潜力。然而,管状结构在体循环过程中可能会因纤维缠绕而引发血栓的风险。因此,针对传统苯丙氨酸二肽材料的不足,本课题将平面、刚性分子结构的大黄酸(Rhein)分子片段作为小肽的封端,设计大黄酸-苯丙氨酸二肽(Rhein-FF)衍生物。借助计算机模拟,筛选出与小肽衍生物亲和力最佳的小分子-喜树碱(Camptothecin,CPT)。以小肽衍生物为载体,构建喜树碱纳米递送系统,系统地...
【文章页数】：90 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
缩略词
前言
1. 基于小肽的生物材料在药物递送领域中的研究进展
2. 计算机在药物递送领域中的应用
2.1 分子对接技术
2.2 分子动力学模拟
3. 光动力疗法在癌症治疗中的研究进展
4. 课题立题依据及研究内容
4.1 立题依据
4.2 研究内容
第一章 基于苯丙氨酸二肽的小肽衍生物制备及其载药能力的表征
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
2. 实验方法
2.1 小肽衍生物的合成
2.2 基于分子对接的虚拟筛选技术
2.3 耗散离子动力学模拟
2.4 纳米粒的制备
2.5 粒径及Zeta电位测定
2.6 形态学考察
3. 结果与讨论
3.1 基于苯丙氨酸二肽的小肽衍生物合成
3.2 小肽衍生物在水溶液组装后的微观结构
3.3 虚拟筛选出与小肽衍生物亲和力较高的化合物
3.4 载药共组装体微观结构
3.5 载药共组装体体外表征
4. 本章小结
第二章 基于小肽衍生物的喜树碱纳米粒的细胞和体内评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
1.3 细胞
2. 实验方法
2.1 试液的配制
2.2 细胞培养
2.3 C6标记的基于小肽的纳米粒细胞摄取
2.4 MTT法测定CPT纳米粒的细胞毒性
2.5 鼠源乳腺癌(4T1)荷瘤小鼠模型的建立
2.6 荷瘤小鼠的给药方案
2.7 体内药效学及其安全性评价
3. 结果与讨论
3.1 基于小肽的纳米粒的细胞摄取情况
3.2 CPT纳米粒的细胞毒
3.3 CPT纳米粒的体内抗肿瘤效果
3.4 CPT纳米粒的安全性评价
4. 本章小结
第三章 基于小肽的光敏衍生物与喜树碱低氧前药共组装纳米粒的制备及其评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
2. 实验方法
2.1 基于小肽的光敏衍生物合成
2.2 喜树碱低氧前药合成
2.3 共组装纳米粒的制备
2.4 共组装纳米粒形态学的考察
2.5 体外稳定性的考察
2.6 分子对接和键角
2.7 耗散离子动力学(DPD)模拟
3. 结果与讨论
3.1 基于苯丙氨酸二肽的光敏衍生物合成
3.2 共组装的制备与表征
3.3 共组装纳米粒的分子间相互作用力及其微观结构研究
4. 本章小结
第四章 基于小肽的光敏衍生物与喜树碱低氧前药共组装纳米粒体外细胞学评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
1.3 细胞
2. 实验方法
2.1 MTT法测定在常氧情况下CPT、N-CPT溶液剂的细胞毒性
2.2 MTT法测定在低氧情况下CPT、N-CPT溶液剂的细胞毒性
2.3 MTT法测定在有/无光照情况下共组装纳米粒的细胞毒性
2.4 氧气消耗量的测定
2.5 细胞内喜树碱释放量的测定
3. 结果与讨论
3.1 在常氧/低氧情况下,CPT、N-CPT的细胞毒性
3.2 在有/无光照情况下,共组装纳米粒的细胞毒性
4. 本章小结
第五章 基十小肽的光敏衍生物与喜树碱低氧前药共组装纳米粒体内抗肿瘤评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
1.3 细胞
2. 实验方法
2.1 共组装纳米粒的体内分布
2.2 共组装纳米粒的体内药效学评价
3. 结果与讨论
3.1 PEG化共组装纳米粒的体内分布研究
3.2 PEG化共组装纳米粒的药动学研究
3.3 PEG化共组装纳米粒的体内肿瘤抑制效果评价
3.4 PEG化共组装纳米粒的体内安全性评价
4. 本章小结
全文结论
创新点与不足
参考文献
攻读博士期间取得的学术成果
致谢
本文编号：3778277
【文章页数】：90 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
缩略词
前言
1. 基于小肽的生物材料在药物递送领域中的研究进展
2. 计算机在药物递送领域中的应用
2.1 分子对接技术
2.2 分子动力学模拟
3. 光动力疗法在癌症治疗中的研究进展
4. 课题立题依据及研究内容
4.1 立题依据
4.2 研究内容
第一章 基于苯丙氨酸二肽的小肽衍生物制备及其载药能力的表征
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
2. 实验方法
2.1 小肽衍生物的合成
2.2 基于分子对接的虚拟筛选技术
2.3 耗散离子动力学模拟
2.4 纳米粒的制备
2.5 粒径及Zeta电位测定
2.6 形态学考察
3. 结果与讨论
3.1 基于苯丙氨酸二肽的小肽衍生物合成
3.2 小肽衍生物在水溶液组装后的微观结构
3.3 虚拟筛选出与小肽衍生物亲和力较高的化合物
3.4 载药共组装体微观结构
3.5 载药共组装体体外表征
4. 本章小结
第二章 基于小肽衍生物的喜树碱纳米粒的细胞和体内评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
1.3 细胞
2. 实验方法
2.1 试液的配制
2.2 细胞培养
2.3 C6标记的基于小肽的纳米粒细胞摄取
2.4 MTT法测定CPT纳米粒的细胞毒性
2.5 鼠源乳腺癌(4T1)荷瘤小鼠模型的建立
2.6 荷瘤小鼠的给药方案
2.7 体内药效学及其安全性评价
3. 结果与讨论
3.1 基于小肽的纳米粒的细胞摄取情况
3.2 CPT纳米粒的细胞毒
3.3 CPT纳米粒的体内抗肿瘤效果
3.4 CPT纳米粒的安全性评价
4. 本章小结
第三章 基于小肽的光敏衍生物与喜树碱低氧前药共组装纳米粒的制备及其评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
2. 实验方法
2.1 基于小肽的光敏衍生物合成
2.2 喜树碱低氧前药合成
2.3 共组装纳米粒的制备
2.4 共组装纳米粒形态学的考察
2.5 体外稳定性的考察
2.6 分子对接和键角
2.7 耗散离子动力学(DPD)模拟
3. 结果与讨论
3.1 基于苯丙氨酸二肽的光敏衍生物合成
3.2 共组装的制备与表征
3.3 共组装纳米粒的分子间相互作用力及其微观结构研究
4. 本章小结
第四章 基于小肽的光敏衍生物与喜树碱低氧前药共组装纳米粒体外细胞学评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
1.3 细胞
2. 实验方法
2.1 MTT法测定在常氧情况下CPT、N-CPT溶液剂的细胞毒性
2.2 MTT法测定在低氧情况下CPT、N-CPT溶液剂的细胞毒性
2.3 MTT法测定在有/无光照情况下共组装纳米粒的细胞毒性
2.4 氧气消耗量的测定
2.5 细胞内喜树碱释放量的测定
3. 结果与讨论
3.1 在常氧/低氧情况下,CPT、N-CPT的细胞毒性
3.2 在有/无光照情况下,共组装纳米粒的细胞毒性
4. 本章小结
第五章 基十小肽的光敏衍生物与喜树碱低氧前药共组装纳米粒体内抗肿瘤评价
1. 材料与仪器
1.1 材料
1.2 仪器
1.3 细胞
2. 实验方法
2.1 共组装纳米粒的体内分布
2.2 共组装纳米粒的体内药效学评价
3. 结果与讨论
3.1 PEG化共组装纳米粒的体内分布研究
3.2 PEG化共组装纳米粒的药动学研究
3.3 PEG化共组装纳米粒的体内肿瘤抑制效果评价
3.4 PEG化共组装纳米粒的体内安全性评价
4. 本章小结
全文结论
创新点与不足
参考文献
攻读博士期间取得的学术成果
致谢
本文编号：3778277
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