基于系统生物学方法的干扰素-γ和白介素-6信号转导通路建模以及抗癌药物诱导细胞凋亡机制的研究

发布时间：2024-04-11 03:25

　　系统生物学采用系统性整合分析策略阐释生命体中各层次组分间的相互作用机制，阐明生命系统在不同的条件和时间跨度下的动态调控模式及动力学特性。系统生物学作为整合性科学，需要对多种组学数据进行整合分析，从而系统地描述生物体内如基因和蛋白质等组分间的调控关系。数学建模和组学分析方法，是系统生物学中最为重要的两种研究方法。本文研究包括两部分内容：（1）是应用数学建模方法对干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-6（IL-6）的信号转导交互机制进行研究；（2）是应用组学分析方法对抗癌药物凋亡诱导机理进行了系统分析。IFN-γ具有独特的抗病毒活性，能够促进免疫激活，抑制细胞的增殖，诱导细胞凋亡和癌症免疫应答。IL-6在炎症和免疫应答中同样起到重要的调控作用，能够诱导细胞毒性T淋巴细胞分化、抑制细胞凋亡和增强自然杀伤细胞活性。研究表明，IFN-γ和IL-6信号刺激都可以激活蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)通路，但它们所激活的STAT蛋白类型是不同的，这与IFN-γ促细胞凋亡而IL-6促细胞增殖的生物学功能直接相关。此外，IFN-γ和IL-6信号不同的交互模式能显著地影响JAK/STA...

【文章页数】：110 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
目录
第一章 绪论
    1.1 系统生物学简介
    1.2 IFN-γ和 IL-6 的信号转导机制
        1.2.1 IFN-γ和 IL-6 信号转导过程
        1.2.2 JAK/STAT 通路的激活模式
        1.2.3 IFN-γ和 IL-6 信号交互机制
    1.3 IFN-γ和 IL-6 通路建模研究现状
        1.3.1 IFN-γ通路建模研究
        1.3.2 IL-6 通路建模研究
    1.4 HDACi 诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究现状
    1.5 本章小结
第二章 系统生物学建模和组学分析方法综述
    2.1 系统生物学建模及相关分析方法介绍
        2.1.1 定性建模方法
        2.1.2 微分方程建模方法
        2.1.3 随机建模方法
        2.1.4 敏感性分析
        2.1.5 稳态分析
    2.2 系统生物学建模工具介绍
        2.2.1 系统生物学标记语言（SBML）
        2.2.2 CellDesigner
        2.2.3 COPASI
    2.3 基因表达组学分析相关数据库
        2.3.1 基因表达综合数据库（GEO）
        2.3.2 基因本体论（GO）
        2.3.3 京都基因与基因组百科全书（KEGG）
        2.3.4 BioCarta
    2.4 基因表达组学分析工具
        2.4.1 基于 R 语言的 Bioconductor
        2.4.2 GenMAPP
        2.4.3 GSEA
    2.5 本章小结
第三章 构建 IFN-γ和 IL-6 信号交互模型
    3.1 交互模型的总体结构设计
        3.1.1 STAT1 和 STAT3 在受体上的非平衡竞争
        3.1.2 SOCS 所介导的 IFN-γ和 IL-6 信号相互抑制作用
        3.1.3 STAT 异源二聚体对 STAT 同源二聚体的影响
        3.1.4 交互模型限定
        3.1.5 交互模型构建流程
    3.2 模型的生化反应方程
    3.3 竞争性和非竞争性模型比较
    3.4 本章小结
第四章 基于数学模型阐释 INF-γ和 IL-6 信号交互机制
    4.1 信号单独刺激下 JAK/STAT 通路的激活模式
        4.1.1 STAT1 和 STAT3 的偏好性激活
        4.1.2 细胞核内 STAT 二聚体的动态变化
    4.2 JAK/STAT 通路的负向调控机制分析
        4.2.1 SHP-2 的负向调控作用
        4.2.2 SOCS 的负反馈调节机制
        4.2.3 SHP-2 和 SOCS 的协同调控作用
    4.3 在扰动 STAT1 和 STAT3 情况下的交互模型响应
        4.3.1 STAT3 对 JAK/STAT 的作用
        4.3.2 STAT1 对 JAK/STAT 通路的作用
        4.3.3 受体复合物与 STAT 的动态结合模式
    4.4 信号共刺激下的交互模型的响应
        4.4.1 共享磷酸酶导致 STAT1 和 STAT3 的高水平激活
        4.4.2 信号共刺激下细胞核内 STAT 二聚体的激活模式
    4.5 信号继发性刺激下交互模型的响应
        4.5.1 IFN-γ预处理对 IL-6 信号转导抑制作用
        4.5.2 IL-6 预处理对 IFN-γ信号转导抑制作用
        4.5.3 STAT1/3 异源二聚体对信号交互的影响
        4.5.4 STAT1 同源二聚体对信号交互的影响
    4.6 探讨非竞争模型的有效性
    4.7 IFN-γ和 IL-6 信号交互模型敏感性分析
        4.7.1 竞争模型的敏感性分析结果
        4.7.2 非竞争模型的敏感性分析结果
    4.8 IFN-γ和 IL-6 信号交互模型的改进方向
    4.9 本章小结
第五章 通过基因表达组学分析阐释 HDACi 凋亡诱导机制
    5.1 数据与方法
        5.1.1 基因表达谱数据预处理
        5.1.2 通路数据预处理
        5.1.3 “癌症通路”定义
        5.1.4 基因表达一致性及其统计显著性计算
        5.1.5 癌症和正常样本间通路内基因表达一致性差异评估
        5.1.6 凋亡通路内差异表达基因挖掘
    5.2 通路内基因表达一致性分析
        5.2.1 通路内基因表达一致性分布模式
        5.2.2 癌症和正常样本间通路内基因表达一致性差异
        5.2.3 不同功能类的基因表达一致性差异
    5.3 基于时间序列的通路内基因表达一致性分析
        5.3.1 SAHA 处理对通路内基因表达一致性的影响
        5.3.2 不同 SAHA 处理时间下通路内基因表达一致性差异
        5.3.3 基因表达一致性时序变化模式（TVPC）
    5.4 基于 TVPC 的 SAHA 凋亡诱导机制模型构建
        5.4.1 阻碍 DNA 损伤响应过程
        5.4.2 诱导细胞周期停滞
        5.4.3 调控细胞信号通路激活模式
        5.4.4 诱导 RNA 可变性剪切模式的转换
        5.4.5 线粒体内源性凋亡响应过程
    5.5 基于时间序列的凋亡通路内差异表达基因分析
    5.6 “癌症通路”的基因表达一致性
    5.7 本章小结
结论
参考文献
附录
后记
在学期间公开发表论文及著作情况



本文编号：3950802