REST在朊病毒疾病模型中神经保护作用机制的研究

发布时间：2024-06-15 00:26

　　<正>传染性海绵状脑病(TSEs)又称朊病毒疾病,是一组致死性神经退行性疾病,引起的脑部病理性损伤主要包括:脑组织空泡变性、神经突触损伤、神经纤维退行性病变、神经元死亡等。至今尚无有效的临床治疗方案。抑制元件沉默性转录因子/神经元限制性沉默因子(REST/NRSF),作为重要的转录调节因子,在神经生长发育、分化和保持神经特异性等方面具有核心调控作用。最新报道指出正常衰老的脑组织需要高表达的胞核REST作为神经保护因子来抵抗神经系统退行性病变。而REST与朊病毒疾病的关系尚无报道。

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【部分图文】：

图１－１肪病毒疾病的致病因子和其造成的多途径神经退行性病变（Ｃｌａｕｄｉｏ?Ｓｏｔｏ?ａｎｄ?ＮｉｌｃｕｎｊＳａｔａｎｉ，?２０１０）??Ｆｉｇｕｒｅ?１－１．?Ｍｕｌｔｉｐｌｅ?ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ａｒｅ?ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ?ｉｎ?ＰｒＰＳｃ－ｉｎｄｕｃｅｄ?ＴＳＥｓ??天然折叠形式的细胞型朊蛋白（ＰｒＰｃ）向错误折叠形式的致病型异构体转化（ＰｒＰＳｅ）触发朊病毒疾病

的海绵状神经退行性变化（典型病变为灰质神经纤维网空泡化）、普遍的神经元损失、神经突触??变性、神经纤维退行性病变（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌｉａｒｙ?ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（又称神经纤维缠结，ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ??ｔａｎｇｌｅｓ，ＮＦＴ）、非典型性脑炎和错误折叠蛋白....

图１－４高表达ＲＥＳＴ促进神经系统肿瘤发生的机制（Ｓｏｎｇ?Ｚｅｔａｌ．，２０１５）??Ｆｉｇ．?１－４?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｈｉｇｈ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ＲＥＳＴ?ｉｎｄｕｃｅｄ?ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ?ｉｎ?ｎｅｕｒａｌ?ｔｕｍｏｒｓ??ＲＥＳＴ依赖型泛素化特异性肽酶３７?（ＵＳＰ３７）促进周期蛋白依赖性激酶抑制剂（２７）折叠．继而?

ｌｏｃｋｏｕｔ?＾?—ｇｅｎｅｓｉｓ?—Ｌｅｔｈａｈｔｙ??图１－３?ＲＥＳＴ在神经发育和发展过程中的位置、主要功能和作用机制（Ｚｈａｏｅｔａｌ．?２０１７）??Ｆｉｇ．?１－３?Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，?ｐｒｉｍａｒｙ?ｆｕｎｃｔｉｏｎ，?ａｎｄ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?Ｒ....

图１－５?ＲＥＳＴ在神经系统疾病中的多重身份（Ｓｏｎｇ?Ｚｅｔａｌ．，２０１５）??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５?Ｔｈｅ?ｍｕｌｔｉｐｌｅ?ｒｏｌｅ?ｏｆ?ＲＥＳＴ?ｉｎ?ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ?ｄｉｓｏｒｄｅｒ?ｄｉｓｅａｓｅｓ??

多促凋亡蛋白基因，又阻止许多与阿尔兹海默症相关病理相关酶的转录。在正常衰老的过程中，??ＲＥＳＴ在一定程度上由不自主Ｗｎｔ信号通路所调控。相比之下，特异性删除小鼠脑部ＲＥＳＴ，??增加神经退行性病变和细胞死亡［Ｋ）６］（图１－５）。另外，ＲＥＳＴ增加介导氧化应激抵抗蛋白ＦＯＸＯ?....

图１－７锂元素对ＧＳＫ－３的抑制作用机理（Ｃｈｉｕｅｔａｌ．，２０１０）??Ｆｉｇｕｒｅ?１－７．?Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ?ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ?ｏｆ?ＧＳＫ－３?ａｃｔｉｖｉｔｙ?ｂｙ?ｌｉｔｈｉｕｍ??

素可以有效抑制ＧＳＫ－３蛋白的表达ｔ１３Ｗ４〇ｌ。然而，值得注意的是，锂元素对ＧＳＫ－３Ｐ的调控可??能是一种急性抑制作用，长期使用锂元素对ＧＳＫ－３Ｐ表达或激活的影响并不显著１４２】。??锂元素主要以两种途径抑制ＧＳＫ－３磷酸化激活（图１－７）：?（１）直接途径，锂离子直接与?....

本文编号：3994642