巨噬细胞MST1在日本血吸虫感染小鼠肝纤维化中的作用及机制

发布时间：2024-06-30 06:11

　　[研究背景与目的]广泛纤维化引起的肝硬化是全球的主要死亡原因,当前尚无有效的治疗措施。血吸虫感染是最常见的肝纤维化病因,全世界约2.4亿人受累,对人类危害较大是日本血吸虫和曼氏血吸虫。我国曾是日本血吸虫病最流行的国家之一,截至2017年底,仍有晚期血吸虫病人近3万例。血吸虫病的主要危害是虫卵引起的免疫病理损害,包括肝脏肉芽肿及随后的纤维化。血吸虫感染后,成虫寄生在肠系膜血管,排出的虫卵随血流大部分滞留在肝组织中,成熟的虫卵分泌可溶性抗原(Solubleegg antigen,SEA),引起偏向Th2的免疫反应,产生的细胞因子和趋化因子,将巨噬细胞(特别是浸润的、单核细胞来源的巨噬细胞)、T细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞招募至虫卵周围,并激活肝星状细胞产生大量的细胞外基质,包绕虫卵形成虫卵性肉芽肿。随着病程的进展,这些参与免疫反应的关键细胞,通过减少炎症、启动再生机制进行组织修复,但是雌虫持续产卵导致的反复炎症及修复,则引起进行性纤维化,最终发展为肝硬化、肝腹水、消化道出血等严重并发症,成为晚期血吸虫病人的主要死因。哺乳动物不育系 20 样激酶 1(Mammalian sterile l...

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【部分图文】：

图1：哺乳动物细胞中Hippo通路的核心成分改自MaS,etal.TheHippoPathway:BioolgyandPathophysiology.Annu.Rev.Biochem,2019;88:577-604.

安徽医科大学硕士学位论文14图1：哺乳动物细胞中Hippo通路的核心成分改自MaS,etal.TheHippoPathway:BioolgyandPathophysiology.Annu.Rev.Biochem,2019;88:577-604.课题组前期实验结果发现：MST1在正....

图1.日本血吸虫感染小鼠肝脏中MST1表达（A）血吸虫感染后9W、12W肝脏MST1的mRNA水平，***p<0.001相对于正常鼠；（B）血吸虫感染后6W、12W肝脏MST1蛋白表达

安徽医科大学硕士学位论文37图1.日本血吸虫感染小鼠肝脏中MST1表达（A）血吸虫感染后9W、12W肝脏MST1的mRNA水平，***p<0.001相对于正常鼠；（B）血吸虫感染后6W、12W肝脏MST1蛋白表达。Fig1.TheexpressionofMST1inliverso....

图2.条件敲除Mst1的靶向策略及MST1等位基因的PCR鉴定

安徽医科大学硕士学位论文38胞、粒细胞中MST1的表达缺失。通过PCR分别鉴定LoxP位点和Cre的表达（图2.B），可筛选出巨噬细胞特异性敲除MST1小鼠，基因型为Mst1flox/floxLysM-Cre（即Mst1M/M）。图2.条件敲除Mst1的靶向策略及MST1等位基因....

图3.Mst1M/M小鼠和Mst1flox/flox小鼠的基因型鉴定

安徽医科大学硕士学位论文39有LoxP位点，重组的Cre酶，即为巨噬细胞特异性敲除MST1小鼠，如图3.所示，编号为131、132、135、136即为巨噬细胞特异性敲除MST1的纯合子小鼠，我们称之为Mst1-/-LysM-cre或者Mst1M/M（如图3.），其中PC为阳性对照....

本文编号：3998503