Fas/FasL、增殖细胞核抗原及细胞凋亡与人恶性黑色素瘤的关系

发布时间：2021-08-29 18:00

　　恶性黑色素瘤,简称恶黑,是一类起源于神经脊黑色素细胞的恶性肿瘤,常原发于皮肤及粘膜组织,其发生往往比较隐袭,恶性程度高,易发生血管和淋巴结转移、复发率高、发展迅速、预后差、死亡率高。然而关于恶黑的发病机理、侵袭转移及凋亡等机制仍不十分清楚。一直以来,人们致力于从各个角度研究黑色素瘤恶性度高、转移及复发迅速的机制,其中以Fas/FasL系统为切入点的研究日渐深入。肿瘤的发生是个多因素、多阶段的过程,其机制非常复杂。近年来研究证明细胞凋亡异常与细胞增殖之间的失衡是导致肿瘤发生、发展的重要原因,因此增殖细胞核抗原（PCNA）作为一项评估细胞增殖状态的指标在恶黑的发展中起着重要的作用,而在目前的研究中,对于PCNA与恶黑恶性行为及其发生、发展报道并不多见。本研究旨在发现Fas/FasL、sFas和PCNA等相关指标在恶黑中表达、分布与恶黑的恶性行为、发生发展及预后的关系,为恶黑的临床早期发现、早期诊断、早期治疗及预后转归判断提供线索和依据。通过观察Fas、FasL、sFas和PCNA在人恶黑、良性黑色素细胞痣和正常组织中表达及恶黑细胞凋亡情况,结果可见恶黑组织中FasL、sFas、PCNA表达... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：113 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

CTL对靶细胞诱导凋亡作用示意图

吉 林 大 学 博 士 学 位 论 文信号[50]，之后FasL死亡区与Fas死亡区结合蛋白FADD(Fas associated deathdomain-containing protein) 结 合 ， FADD 将 半 胱 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 8 前 体(procaspase-8)激活，此时两个procaspase-8分子相互作用，装配成为具有活性的成熟的caspase-8，然后Caspase-8通过直接或间接途径裂解和活化caspases-3，从而导致细胞凋亡[51]，Caspases通过对底物降解来实现凋亡信号的转导，或其直接作为凋亡的效应分子，促进细胞骨架降解和DNA片段化。

已发现5种不同的sFas的异构体，其中最主要的一种是来自编码膜区氨基酸的6号外显子的丢失。正常情况下，sFas的产生可能是体内细胞亡的一种调节方式，表现为抑制性细胞凋亡的调节作用，但在感染、自身疫性疾病、肿瘤等病理条件下，sFas产生增加，对免疫功能则产生抑制作用实验表明，由Fas胞外区和IgG Fc段融合而成的sFas嵌合体能以剂量依赖方阻断依赖Fas的CTL活性，重组的跨膜区缺失的sFas也可抑制抗Fas单抗或F引起的凋亡[60]。综合众多研究结果可以推测sFas对Fas/FasL系统的调节机制能主要有以下几个方面：(1) sFas与FasL同样具有很高的亲和力，可以与膜面Fas竞争性结合FasL而使FasL提供的凋亡信号在到达细胞之前被阻断，导细胞凋亡抑制，如图3所示；(2) sFas与Fas蛋白或细胞膜上的其他蛋白结合使Fas失活从而阻断凋亡；(3) 可能与细胞内Fas相关的酪氨酸磷酸酶FAP-1凋亡抵抗蛋白Bcl-2、Bcl-x和Flip表达有关[61]。

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3371119