科素亚对原发性高血压慢性肾衰小鼠肾防护作用研究

摘  要

目的：观察科素亚原性高血压慢性肾功能衰竭（SHM-CRF）小鼠的作用，为临床上科素亚治疗高血压并发慢性肾衰提供实验支持。

方法：SHM小鼠，雄性，SPF级，随机分为建模组、科素亚高剂量组（1 mg•kg-1•d-1）、氯沙坦中剂量组（0.5 mg•kg-1•d-1）氯沙坦低剂量组（0.25 mg•kg-1•d-1），另设 C57BL小鼠作为对照组。采用原发性高血压小鼠进行5/6肾切除复制小鼠SHM-CRF模型。造模后，灌胃给药，对照组和建模组给予等体积的蒸馏水，连续8周。观察小鼠一般状况，记录体重；测定小鼠血压；测定小鼠血液中尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）的含量，尿液中尿蛋白（UP）、尿素氮、尿肌酐、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的含量，计算肌酐清除率（Ccr）。
结果：小鼠一般情况：建模组小鼠精神萎靡，毛色暗淡，活动迟钝，食欲不良，增长缓慢，与建模组小鼠比较，科素亚各剂量实验组出现上述症状的时间有不同程度的延迟，症状显著改善。
血压变化：科素亚与建模组比较可明显降低小鼠收缩压，其中，科素亚低剂量实验组在治疗4、6、8周时与建模组比较有统计学差异（P<0.05，P<0.01）；科素亚中、高剂量实验组在治疗2、4、6、8周时与建模组比较有统计学差异（P<0.05，P<0.01）。科素亚与建模组比较可明显降低小鼠舒张压，其中，科素亚低、中、高剂量实验组在治疗4、6、8周时与建模组比较有统计学差异（P<0.05，P<0.01）。
小鼠血生化指标的变化：科素亚与建模组比较可明显降低小鼠血清中BUN浓度，其中，科素亚中、高剂量实验组有统计学差异（P<0.01）。科素亚低、中、高剂量实验组与建模组比较均可明显降低小鼠血清中CRE浓度（P<0.05，P<0.01）。血清中TP、ALB浓度在5个组中无显著差异。
小鼠尿液指标的变化：科素亚低、中、高剂量实验组与建模组比较均可明显降低小鼠尿液中BUN、CRE、UP浓度（P<0.05，P<0.01）。与建模组比较，科素亚中、高剂量实验组NAG明显降低（P<0.05，P<0.01）。科素亚低、中、高3个剂量实验组均能显著提高SHM-CRF小鼠肌酐清除率（P<0.01）。
结论：科素亚能降低SHM-CRF小鼠的血压、改善肾功能、延缓肾衰的发展。
主题词 科素亚，高血压，慢性肾衰

ABSTRACT

Purpose: To investigate the effect of losartan on renal protection in chronic renal failure of spontaneously hypertensive (SHM-CRF) mice and its mechanism, to provide  experimental support for scientific value of losartan in hypertension accompanied by chronic renal failure. 
Methods: SHM mice, male, SPF, were randomly divided into four groups: the model group, losartan high-dose (1 mg•kg-1•d-1) group, middle-dose (0.5 mg•kg-1•d-1) group, low-dose (0.25 mg•kg-1•d-1) group. C57BL mouse was as control group. The model of SHM-CRF mice were made by 5/6 nephrectomize in SHM mice. All groups were irrigated,  besides the control group for 8 weeks. The model group and the control group were given  the distilled water. The general condition and the weight of mice were recorded. The blood  pressure was measured. The contents of (urea nitrogen)BUN, (creatinine)CRE, (total  protein)TP, (albumin)ALB in blood, and the contents of UP, BUN, CRE, (Urine N-b-beta  amino glycosidase enzymes)NAG, (creatinine clearance rate)Ccr  in urine were tested. 
Results: The general condition: Sluggishness, coat faded, less activity, loss of appetite and slow growth features were found in model mice. Compared with model group, the general conditions of mice became better in losartan group. 
The changesof blood pressure: Compared with model group, losartan could reduce systolic blood pressure. There was statistically significant in losartan high, middle-dose group after 4, 6 and 8 weeks (P<0.05, P<0.01). High, middle, low-dose losartan could reduce diastolic pressure (P<0.05, P<0.01). 
The changes of serum biochemical parameter: Compared with model group, middle and low-dose losartan could reduce the content of BUN (P<0.01), high, middle, low-dose losartan  could reduce the content of CRE (P<0.05, P<0.01). There was not statistically significant about TP, ALB among all groups. 
The changes of urine biochemical parameter: Compared with model group, high, middle, low-dose losartan could reduce the content of BUN、CRE、UP、Ccr (P<0.05, P<0.01), middle, low-dose losartan could reduce the content of NAG (P<0.05, P<0.01). 
Conclusions: Losartan could reduce hypertension, ameliorate renal function and delay the development of chronic renal failure.  
Subject words  losartan,  hypertension,  chronic renal failure

目  录

前  言 6
一、绪  论 6
（一）科素亚的药物作用机制 6
（二）科素亚的药代动力学特点 7
（三）科素亚安全性 7
（四）科素亚用量 8
（五）科素亚的临床应用 8
1. 高血压 8
2. 对肾功能的影响 8
二、科素亚对原发性高血压慢性肾衰小鼠肾防护作用研究 8
（一）材料与方法 9
1. 实验动物 9
2. 实验材料 9
3. 实验方法 9
4. 检测指标 10
5. 统计学分析 10
（二）结果 11
1. 小鼠一般情况描述 11
2. 科素亚对SHM-CRF小鼠收缩压、舒张压的影响 11
3. 科素亚对SHM-CRF小鼠血生化指标的作用 11
4. 科素亚对SHM-CRF小鼠尿液中各个指标的作用 11
（三）分析与讨论 16
参考文献 18
致  谢 20
文献综述 21

前  言

科素亚，又名Iosartan、洛沙坦、氯沙坦，化学名2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑钾盐（图1），分子式为C22H23ClN6O，分子量为461.01，性质：淡黄色固体，熔点183.5～184.5℃。它是美国默沙东公司研制，首个开发的非肽类、选择性的竞争性血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂，于1994年经美国FDA批准上市用于治疗高血压[1]。科素亚作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂研究的基础，及其疗效确切、副作用小的特点，对科素亚的研究一直是临床及其基础研究的热点。科素亚可以治疗高血压、心力衰竭、逆转左室肥厚、治疗心肌缺血、具有保护肾功能、改善胰岛素抵抗等的功能。

综上所述，科素亚可以通过拮抗选择性肾素血管紧张素IIAT1受体，对心脏、血管、脑、肾脏、肺、肝等起到保护作用。并且其长效、高效、低毒的特点也为科素亚在临床的一线长期用药奠定了基础。随着科素亚药理作用方面的深入研究，也将为科素亚广泛的临床应用找到更多的药理参考依据。

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