结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶抑制剂的筛

发布时间：2017-03-21 12:06

  本文关键词：结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶抑制剂的筛选、设计、合成及评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：结核病是一种由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的严重危害人们身体健康的疾病,目前我国结核病发病率较高,周围被一些高发病率的国家包围,所以研究出治疗结核病的药物刻不容缓。由于耐药病菌甚至极端耐药性和广泛耐药性的产生,使传统的一线药物、二线药物失去作用,因此必须研制和开发一系列新的抗结核病药物。二氢叶酸还原酶(DHFR)是生物生长所必须的一种氧化还原酶,抑制二氢叶酸还原酶的作用可以抑制住生物的生长,二氢叶酸还原酶成为一种新的抗结核病的药物靶点进行研究。本实验的目的以结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶为药物靶点,通过计算机辅助药物设计及化学合成等方法确定有一定选择性的结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶(mt-DHFR)的抑制剂。为此,本课题使用药物筛选得到了一个三环结构的小分子(NSC339579),它含有一个新的核心(7H-吡咯(3,2-f)喹唑啉-1,3-二氨基),显示一个对mt-DHFR一定程度的选择性,故根据此化合物为先导化合物设计出了以1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核的化合物,此类化合物共合成2个最终化合物;同时考虑到mt-DHFR与人的二氢叶酸还原酶(h-DHFR)的甘油结合位点差异,设计了一系列以2,4-二氨基嘧啶为母核结构的化合物,在其C-6位引入一些可以占据甘油位点的基团,从而达到特异性抑制结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶的作用,此类化合物共合成了16个最终化合物。在合成的所有化合物中,有12个化合物在50μg/ml的浓度下显示出了对结核分枝杆菌的抑菌作用。
【关键词】：结核分枝杆菌 二氢叶酸还原酶 虚拟筛选 药物设计 合成
【学位授予单位】：宁夏医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 前言9-20
• 1.1 二氢叶酸还原酶作用机制10
• 1.2 二氢叶酸还原酶抑制剂的种类10-16
• 1.3 结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶抑制剂的研究16-20
• 第二章 结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶抑制剂的计算机模拟筛选20-39
• 2.1 方法21-26
• 2.2 结果与讨论26-28
• 2.3 分子动力学模拟28-38
• 2.4 小结38-39
• 第三章 目标化合物的设计39-44
• 3.1 母核为 1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉结构化合物的设计39-40
• 3.2 母核为 2,4-二氨基嘧啶结构化合物的设计40-44
• 第四章 结果与讨论44-65
• 4.1 目标化合物的合成结果44-45
• 4.2 化学合成45-65
• 第五章 实验部分65-83
• 5.1 材料65-68
• 5.2 化学合成的实验方法68-83
• 第六章 结论83-85
• 参考文献85-93
• 附图93-98
• 文献综述 点击化学反应的研究及其应用98-108
• 综述参考文献106-108
• 致谢108-109
• 攻读学位期间发表的学术论文109-110
• 个人简历110

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