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氨基硫脲芳基钌配合物与生物大分子人血清白蛋白和DNA的相互作用机制研究

发布时间:2017-03-22 08:03

  本文关键词:氨基硫脲芳基钌配合物与生物大分子人血清白蛋白和DNA的相互作用机制研究,由笔耕文化传播整理发布。


【摘要】:抗肿瘤芳基钌配合物具有靶向性、毒性低及优良的抗癌活性等优点,而备受关注。具有生物活性芳基钌药物的能够抑制DNA的复制和DNA多态性的扩增,导致肿瘤细胞的死亡。但除此之外,确定潜在的钌(II)芳烃配合物的抗癌药物在治疗过程中,其吸收、分布、生物体内的代谢和排泄特性还是未知数。芳基钌(II)-TSC配合物抗肿瘤药物与生物大分子的相互作用机制研究有助于我们更好的理解其抗菌、抗肿瘤的作用机理,针对性设计合成具有靶向性、疗效高效的新型钌基抗癌药物。在近似生理条件下,本论文结合光谱法、电化学法、液相色谱-质谱联用法等多种方法系统研究了五种抗肿瘤氨基硫脲芳基钌配合物与生物大分子之间的相互作用,揭示了其与生物大分子的作用机制,为深入阐明其抗肿瘤作用机制提供新的途径和方法。本论文共分为以下四章:第一章:简单介绍了抗肿瘤金属配合物的研究进展及常见生物大分子模型(人血清白蛋白和脱氧核糖核酸)的生理功能与结构特点,并详细介绍了药物活性小分子与生物大分子的研究方法及进展。第二章:结合光谱法和电化学法,系统研究了芳基钌抗肿瘤药物[(η6-p-cymene)RuII(acetone-N4-phenylthiosemicarbazone)Cl]Cl(Ru-TSC-1)与人血清白蛋白(Human Serum Albumin,HSA)相互作用机制。实验结果表明:Ru-TSC-1能够猝灭HSA内源荧光,其相互作用机理为静态猝灭;计算了其反应活化能Ea=35.62 kJ mol-1;根据荧光共振能量转移理论,求出抗肿瘤药物Ru-TSC-1与HSA分子中产生荧光的基团之间的距离;同步荧光光谱法,三维荧光光谱法,红外吸收光谱法和圆二色光谱法表明,抗癌药物Ru-TSC-1能够改变HSA的微环境和构象;循环伏安法结果进一步证明了抗癌药物Ru-TSC-1与HSA之间的相互作用;这些结果表明芳基钌抗肿瘤药物Ru-TSC-1能够显著影响的HSA的生物活性。第三章:利用光谱法、液相色谱-质谱联用分析法以及循环伏安法,系统研究了芳基钌抗肿瘤药物[(?6-p-cymene)RuII(benzaldehyde-N4-phenylthiosemicar-bazone)Cl]Cl(Ru-TSC-2)与HSA相互作用机制。实验结果表明:Ru-TSC-2能够猝灭HSA本身荧光,其相互作用机理为静态猝灭;通过Stern-Volmer方程,我们计算了其在不同温度下猝灭常数以及修正后的结合常数;并计算了其热力学参数吉布斯自由能变ΔG、焓变ΔH和熵变ΔS;研究表明两者能够形成药物-HSA基态复合物,其中静电作用力起主要作用;根据荧光共振能量转移理论,求出药物Ru-TSC-2与HSA分子中产生荧光的基团之间的距离;通过位点竞争实验表明Ru-TSC-2作用于HSA分子中的Site I;同步荧光光谱法、三维荧光光谱法、红外吸收光谱法和圆二色光谱表明,这种抗癌药物Ru-TSC-2的存时HSA的微环境和构象发生了改变;液相色谱-质谱联用分析法和循环伏安法的结果也证实了HSA和抗癌药物之间存在相互作用;这些结果表明芳基钌抗肿瘤药物对HSA的生物活性有显著的影响。第四章:本章利用多种光谱法、电化学法、粘度法、熔链温度分析法,系统研究了芳基钌抗肿瘤药物Ru-TSC-2与小牛胸腺DNA(Calf Thymus DNA,ct DNA)相互作用机制。实验结果表明:抗肿瘤药物Ru-TSC-2能够引起ct DNA吸收带的蓝移和减色效应,粘度和熔点温度的上升;以小檗碱做为荧光探针,抗肿瘤药物Ru-TSC-2与ctDNA-BH的荧光猝灭过程为静态猝灭;计算了相应的猝灭常数和结合常数,以及反应的热力学参数表明其相互作用力主要为氢键、范得华力;位点竞争实验表明,药物与ctDNA的结合方式为嵌插作用;同时研究了离子强度、化学变性剂、热变性和pH对两者相互作用过程的影响;傅立叶红外吸收光谱与圆二色光谱结果表明,该药物与ctDNA G-C碱基对相互作用之后,ctDNA的B型构象并没有改变;电化学的实验结果进一步证明了该药物与ctDNA的相互作用是嵌插作用。所有实验结果表明ctDNA的生物活性受到抗癌药物Ru-TSC-2的显著影响。第五章:本章利用多种光谱法、粘度法、熔链温度分析法,系统研究了三种不同结构的芳基钌抗肿瘤药物(Ru-TSC-3、4、5)与ctDNA相互作用,着重探讨了三种不同抗肿瘤药物与ctDNA相互作用的构效关系。结果表明:三种药物均能够引起ctDNA紫外吸收峰位置的移动,诱发ct DNA的减色效应,引起ct DNA的粘度和熔点温度的上升;三种药物与ctDNA-BH体系的荧光猝灭过程为静态猝灭;计算了相应反应的结合常数、结合位点数及热力学参数等参数;同时探讨了离子强度、化学变性试剂、热变性以及溶液pH对三种抗肿瘤药物对ct DNA绑定的影响;结合红外吸收光谱法和圆二色光谱法表明三种抗肿瘤药物均能够影响ctDNA的双螺旋结构;此类研究可以提供有价值的新型芳基钌(II)TSC抗癌药物在生物体内生物作用信息,在药理学和毒理学研究中具有重要的实践意义。
【关键词】:芳基钌抗肿瘤药物 人血清白蛋白 小牛胸腺DNA 相互作用
【学位授予单位】:广西师范学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R969.2
【目录】:
  • 摘要4-6
  • Abstract6-12
  • 第一章 绪论12-39
  • 1.1 引言12
  • 1.2 抗肿瘤金属配合物的研究进展12-18
  • 1.2.1 金属铂类配合物13-14
  • 1.2.2 金属钌类配合物14-18
  • 1.3 生物大分子概况18-21
  • 1.3.1 蛋白质18-20
  • 1.3.2 核酸20-21
  • 1.4 药物小分子与蛋白质相互作用研究进展21-26
  • 1.4.1 光谱分析法22-25
  • 1.4.2 电分析化学法25-26
  • 1.4.3 液相色谱-质谱联用分析法26
  • 1.4.4 其它分析方法26
  • 1.5 药物小分子与DNA相互作用研究进展26-30
  • 1.5.1 药物小分子与DNA相互作用方式26-27
  • 1.5.2 药物小分子与DNA相互作用的研究方法27-30
  • 1.5.2.1 光谱分析法27-28
  • 1.5.2.2 电化学方法28-29
  • 1.5.2.3 粘度法29
  • 1.5.2.4 熔链温度法29
  • 1.5.2.5 分子模拟法29
  • 1.5.2.6 其它研究方法29-30
  • 1.6 选题依据及研究内容30-32
  • 1.6.1 选题依据30
  • 1.6.2 研究内容30-32
  • 参考文献32-39
  • 第二章 Ru-TSC-1 抗肿瘤药物与人血清白蛋白相互作用研究39-60
  • 2.1 引言39-40
  • 2.2 实验部分40-42
  • 2.2.1 实验仪器40
  • 2.2.2 实验材料40-41
  • 2.2.3 实验方法41-42
  • 2.3 实验结果与讨论42-53
  • 2.3.1 荧光猝灭研究42-43
  • 2.3.2 荧光猝灭机制研究43-44
  • 2.3.3 抗肿瘤药物Ru-TSC-1 与HSA的相互作用研究44-47
  • 2.3.3.1 相互作用力类型44-45
  • 2.3.3.2 结合常数和结合位点数45-46
  • 2.3.3.3 共存离子对结合常数的影响46-47
  • 2.3.4 能量转移47-48
  • 2.3.5 构型变化48-52
  • 2.3.5.1 同步荧光光谱法48-49
  • 2.3.5.2 三维荧光光谱法49-50
  • 2.3.5.3 红外吸收光谱法50-51
  • 2.3.5.4 圆二色光谱法51-52
  • 2.3.6 循环伏安法52-53
  • 2.4 结论53-55
  • 参考文献55-60
  • 第三章 Ru-TSC-2 抗肿瘤药物与人血清白蛋白相互作用研究60-84
  • 3.1 引言60-61
  • 3.2 实验部分61-63
  • 3.2.1 实验仪器61
  • 3.2.2 实验材料61-62
  • 3.2.3 实验方法62-63
  • 3.3 实验结果与讨论63-78
  • 3.3.1 荧光猝灭研究63-64
  • 3.3.2 荧光猝灭机制研究64-66
  • 3.3.3 抗肿瘤药物Ru-TSC-2 与HSA的相互作用研究66-70
  • 3.3.3.1 相互作用力类型66-67
  • 3.3.3.2 表观结合常数与结合位点数67-68
  • 3.3.3.3 共存离子对结合常数的影响68-69
  • 3.3.3.4 作用位点69-70
  • 3.3.4 能量转移70-71
  • 3.3.5 构型变化71-75
  • 3.3.5.1 同步荧光光谱法71-72
  • 3.3.5.2 三维荧光光谱法72-73
  • 3.3.5.3 红外吸收光谱法73-74
  • 3.3.5.4 圆二色光谱法74-75
  • 3.3.6 液相色谱-质谱联用分析法75-76
  • 3.3.7 循环伏安法76-78
  • 3.4 结论78-79
  • 参考文献79-84
  • 第四章 Ru-TSC-2 抗肿瘤药物与ctDNA相互作用研究84-108
  • 4.1 引言84-85
  • 4.2 实验部分85-87
  • 4.2.1 实验仪器85-86
  • 4.2.2 实验材料86
  • 4.2.3 实验方法86-87
  • 4.3 实验结果与讨论87-102
  • 4.3.1 紫外-可见吸收光谱法87-88
  • 4.3.2 粘度测量法88-89
  • 4.3.3 熔链温度分析法89-90
  • 4.3.4 荧光光谱研究90-99
  • 4.3.4.1 抗肿瘤药物Ru-TSC-2 与ctDNA的作用模式90
  • 4.3.4.2 抗肿瘤药物Ru-TSC-2 与ctDNA-BH的竞争作用研究90-92
  • 4.3.4.3 猝灭机理92-94
  • 4.3.4.4 相互作用力类型94-95
  • 4.3.4.5 离子强度的影响95-96
  • 4.3.4.6 化学变性剂的影响96-97
  • 4.3.4.7 热变性的影响97-98
  • 4.3.4.8 pH的影响98-99
  • 4.3.5 构象变化研究99-101
  • 4.3.5.1 圆二色光谱法99-100
  • 4.3.5.2 傅立叶红外吸收光谱法100-101
  • 4.3.6 电化学法101-102
  • 4.4 结论102-103
  • 参考文献103-108
  • 第五章 不同结构氨基硫脲芳基钌抗肿瘤药物与ctDNA相互作用研究108-136
  • 5.1 引言108-109
  • 5.2 实验部分109-111
  • 4.2.1 实验仪器109
  • 4.2.2 实验材料109-110
  • 4.2.3 实验方法110-111
  • 5.3 实验结果与讨论111-131
  • 5.3.1 紫外-可见吸收光谱法111-112
  • 5.3.2 粘度法112-113
  • 5.3.3 熔链温度分析法113-114
  • 5.3.4 荧光光谱法114-129
  • 5.3.4.1 三种抗肿瘤药物与ctDNA的作用模式114-116
  • 5.3.4.2 猝灭机理116-119
  • 5.3.4.3 相互作用力类型119-120
  • 5.3.4.4 离子强度的影响120-122
  • 5.3.4.5 化学变性剂的影响122-124
  • 5.3.4.6 热变性的影响124-126
  • 5.3.4.7 pH的影响126-129
  • 5.3.5 构象变化研究129-131
  • 5.3.5.1 圆二色光谱法129-130
  • 5.3.5.2 傅立叶红外吸收光谱法130-131
  • 5.4 结论131-133
  • 参考文献133-136
  • 硕士期间发表的论文目录136-138
  • 致谢138-139

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  本文关键词:氨基硫脲芳基钌配合物与生物大分子人血清白蛋白和DNA的相互作用机制研究,,由笔耕文化传播整理发布。



本文编号:261131

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