新型海藻糖衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-04-05 10:06

  本文关键词：新型海藻糖衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:初步分析不对称海藻糖衍生物的构效关系,为结构多样性的海藻糖衍生物系列的设计、合成及其抗肿瘤侵袭与迁移活性的评价提供基础。方法:以brartemicin为先导化合物设计合成了25个新型海藻糖衍生物,并通过MS、1H NMR和13C NMR确证了其结构。采用MTT法考察目标化合物对肿瘤细胞Hep G2、A549和正常细胞HUVEC增殖能力的影响;采用Matrigel黏附实验、Transwell小室法和Western blot法分别考察目标化合物对Hep G2和A549细胞黏附能力、侵袭与迁移能力和MMP-9与MMP-2蛋白表达能力的影响。结果:在1μM~32μM浓度范围内,25个目标物对Hep G2、A549和HUVEC细胞均无显著细胞毒性(P0.05)。在上述浓度范围内,化合物129和132对A549细胞黏附、侵袭与迁移的抑制作用以及对Hep G2细胞的黏附与侵袭的抑制作用均明显优于阳性对照组brartemicin;化合物129和132可显著抑制肿瘤细胞MMP-9和MMP-2蛋白表达(P0.05)。结论:初步构效关系表明,芳环2-位、2-和3-位引入供电子作用的甲氧基时,对提高目标物抗肿瘤黏附、侵袭与迁移活性具有重要意义,且其活性可能与下调MMP-9和MMP-2蛋白表达有关。另外,同时存在的双酯基并不一定是此类海藻糖衍生物抗肿瘤活性所必需的结构。
【关键词】：Brartemicin 海藻糖衍生物 Mitsunobu反应 肿瘤侵袭与迁移 构效关系
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要7-8
• ABSTRACT8-9
• 英文缩略词(Abbreviation)9-10
• 前言10-13
• 第一部分 目标化合物的设计思路与方法讨论13-22
• 1 先导化合物的选择与其结构修饰的设计13-15
• 1.1 先导化合物的选择13-14
• 1.2 先导化合物结构修饰的设计14-15
• 2 目标化合物合成路线的设计与方法讨论15-22
• 2.1 羟基的保护与脱保护15-18
• 2.2 伯醇羟基向酰胺基的转化18-19
• 2.3 合成路线的设计与方法讨论19-22
• 第二部分 目标化合物的合成与表征22-51
• 1 实验仪器与试剂22
• 1.1 主要仪器22
• 1.2 主要试剂22
• 1.3 试剂预处理22
• 2 合成方法与其结构表征22-51
• 2.1 2,2',3,3',4,4',6,6'-八(三甲基硅基)-α,α-D-海藻糖(2)的合成22
• 2.2 2,2',3,3',4,4'-六(三甲基硅基)-α,α-D-海藻糖(3)的合成22-23
• 2.3 6'-羟基6(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-2,2',3,3',4,4'-六(三甲基硅基)-α,α-D-海藻糖(4)的合成23
• 2.4 6'-羟基6(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖(29)的合成23-36
• 2.5 6'-(4-甲基苯磺酰基)6(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖(54)的合成36
• 2.6 6'-叠氮基6(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖(79)的合成36
• 2.7 6'-氨基6(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖(104)的合成36
• 2.8 6'-(2,3-二甲氧基苯甲酰胺基)6(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖(129)的合成36-51
• 第三部分 目标化合物的生物活性研究与作用机制探讨51-57
• 1 实验仪器与试剂51-52
• 1.1 主要仪器51
• 1.2 主要试剂51-52
• 1.3 主要溶液的配制52
• 2 目标化合物的药理活性筛选52-57
• 2.1 细胞培养53
• 2.2 目标化合物对A549,Hep G2和HUVEC细胞增殖的影响53-54
• 2.3 目标化合物对A549和Hep G2与Matrigel黏附能力的影响54
• 2.4 目标化合物对A549和Hep G2细胞侵袭与迁移能力的影响54-55
• 2.5 目标化合物对A549和Hep G2细胞的MMP-9 和MMP-2 蛋白表达能力的影响55-57
• 第四部分 实验结果与构效关系讨论57-69
• 1 实验结果57-63
• 1.1 目标化合物对A549，，Hep G2和HUVEC细胞增殖的影响57
• 1.2 目标化合物对A549和Hep G2细胞与Matrigel黏附能力的影响57-59
• 1.3 目标化合物对A549和Hep G2细胞侵袭与迁移能力的影响59-61
• 1.4 目标化合物对A549和Hep G2细胞的MMP-9 和MMP-2 蛋白表达能力的影响61-63
• 2 构效关系讨论63-64
• 3 总结与展望64-69
• 3.1 总结64-65
• 3.2 展望65-69
• 参考文献69-73
• 综述73-93
• 参考文献87-93
• 个人简介93
• 攻读学位期间发表论文情况93-94
• 致谢94-95
• 附录95-169

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 张庆;龙跃平;杜寒松;孙振海;田少博;;塞来昔布增强氟尿嘧啶对人结肠癌细胞SW480增殖与侵袭的抑制作用[J];华中科技大学学报(医学版);2013年05期

2 Sugreev Verma;Kousik Kesh;Nilanjan Ganguly;Sayantan Jana;Snehasikta Swarnakar;;Matrix metalloproteinases and gastrointestinal cancers: Impacts of dietary antioxidants[J];World Journal of Biological Chemistry;2014年03期

3 Alexandra MJ Langers;Hein W Verspaget;Daniel W Hommes;Cornelis FM Sier;;Single-nucleotide polymorphisms of matrix metalloproteinases and their inhibitors in gastrointestinal cancer[J];World Journal of Gastrointestinal Oncology;2011年06期

4 张庆文;周后元;尤启冬;;Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用[J];中国医药工业杂志;2007年10期

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 唐琳琳;海藻糖衍生物DMBT抗肿瘤侵袭转移作用的研究[D];山东大学;2014年

  本文关键词：新型海藻糖衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：286898