利奈唑胺在重症感染患者中的药动—药效学研究与致血小板减少症的预测分析

发布时间：2017-04-08 07:20

  本文关键词：利奈唑胺在重症感染患者中的药动—药效学研究与致血小板减少症的预测分析，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:建立定量检测重症感染患者血清内利奈唑胺浓度的方法,研究患者应用利奈唑胺治疗中的药代动力学过程,并在PK-PD模型引导下对重症感染患者应用利奈唑胺治疗进行临床评价。同时,探寻预测利奈唑胺致血小板减少症发生危险性评估的简便、可行的方法。方法:建立HPLC法测定重症感染患者血清中利奈唑胺的浓度,并进行方法学验证。纳入某三甲医院ICU应用利奈唑胺注射液治疗的9例患者,并根据患者是否接受接受血液透析,分为透析组(n=3)与非透析组(n=6)。采集患者用药前后血液样本进行血药浓度测定,并通过DAS 2.0软件对血药浓度-时间数据进行拟合,计算药物治疗的PK-PD参数,结合患者一般资料和疾病临床资料进行综合分析,探寻利奈唑胺在重症患者中应用的药代动力学特点。同时,采用逻辑回归分析从108例患者用药治疗前生理特点、治疗期间临床指标特征情况、治疗药物监测结果、感染类型与合并用药情况等方面,探讨利奈唑胺治疗重症感染患者发生血小板减少的独立危险因素,并通过构建Logistic回归模型,并联合ROC曲线对血小板减少症进行预测分析。结果:建立了高效液相色谱法定量检测患者血清中利奈唑胺的浓度,标准曲线线性范围0.1~30.0 mg/L,标准曲线线性性关系良好。回归方程为:As=18789.925×C+93.712(n=5,r=0.9997),定量下限(LLOQ)为0.1 mg/L;高、中、低的日内和日间变异RSD均小于10%,绝对回收率在75.4%~84%。利奈唑胺在重症感染患者体内的药代动力学过程符合一房室线性消除模型,故以一房室模型估算主要的PK参数。主要PK参数(Vd、CL、AUC0 12)在非透析组与透析组患者中分别为[36.68±13.63 L vs 47.54±5.95 L]、[8.02±5.59 L/h vs 11.75±1.35 L]、[98.99±55.79 mg/L*h vs 72.34±10.26 mg/L*h]。与非透析组患者相比,透析组患者中的T1/2明显缩短[2.14±0.81 h vs 4.23±1.97 h,p=0.03]。首次给药剂量下的谷浓度,非透析组患者显著高于透析组患者[5.29±3.54 mg/L vs 1.31±0.72mg/L,p0.05];在此之后的谷值浓度,非透析组的谷值浓度远高于透析组患者。入组患者在应用利奈唑胺的常规治疗方案下,透析组与非透析组的治疗成功率分别为[33.3%vs 71.4%]。9例中的7例患者PK-PD参数可以准确地反映利奈唑胺在机体内的抗菌疗效,相关PK-PD参数达标情况与实际临床治疗结果相吻合。另外2例患者的PK-PD参数达标情况与实际临床疗效相反。108例患者(男性65例,女性43例),35例患者出现了血小板减少症状。采用逐步回归的Logistic分析法显示,患者年龄、血肌酐浓度、血小板基线值、谷值浓度是发生血小板减少症的独立危险因素。综合上述独立危险因素,建立Logistic回归方程:Logit(P)=0.056×XC-0.094×XPLT+0.086×XScr-0.082×XAge+1.927;并通过构建联合预测因子的ROC曲线,对Logistic回归方程进行变换得到联合预测因子的计算公式,Y联合=XC-1.678×XPLT+1.535×XScr-1.464×XAge。结论:建立的重症感染患者血清中利奈唑胺HPLC法测定方便简便可行,可适用于患者体内药物浓度检测或临床药动学研究。重症感染患者应用利奈唑胺常规的给药方案治疗时,会出现因体内药物暴露量不足而导致的治疗失败。对肾脏替代治疗(如血液透析)患者来说,为避免由于高通量的体外循环造成的药物清除率加快;可通过增加负荷剂量,同时采用持续输注的给药方案来增加体内药物暴露量。重症感染患者进行治疗药物监测时,仅根据外周静脉血的药物浓度变化来推断靶部位的药物浓度变化是远远不够的。可通过以下两种方法解决:一是采用直接测定游离药物浓度的方法;二是定量检测患者感染部位药物浓度,如脑脊液、肺泡上皮细胞衬液、胰液等。临床上,当患者应用利奈唑胺治疗时,可将该患者的年龄、血肌酐浓度、血小板基线值、谷值浓度代入方程中(Y联合=XC-1.678×XPLT+1.535×XScr-1.464×XAge),若计算出的结果小于520.62(ROC最佳临界值),则该患者在治疗期间出现血小板减少症的风险较高,此时需要加强血常规监测,并根据结果及时调整给药方案。
【关键词】：利奈唑胺 临床药代动力学 血小板减少 PK/PD
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 中文摘要7-9
• ABSTRACT9-13
• 前言13-15
• 第一章 重症感染患者血清中利奈唑胺HPLC测定法的建立与考证15-25
• 1 仪器和试药15-16
• 1.1 仪器15
• 1.2 试剂15-16
• 1.3 试药16
• 2 HPLC测定法的建立与考证16-23
• 2.1 色谱条件16
• 2.2 对照品溶液的配制16
• 2.3 血清样品处理16-17
• 2.4 样品的色谱行为17-18
• 2.5 标准曲线的制备及线性范围18
• 2.6 方法的精密度试验18-20
• 2.7 回收率试验20
• 2.8 稳定性考察20-23
• 3 讨论23-24
• 3.1 色谱条件选择23-24
• 3.2 样品处理方法选择24
• 4 小结24-25
• 第二章 利奈唑胺在重症感染患者中的药代动力学研究25-35
• 1 研究资料与方法25-26
• 1.1 研究对象25-26
• 1.2 患者血样采集26
• 1.3 临床疗效评估26
• 1.4 数据处理26
• 2 研究结果26-32
• 2.1 入组患者资料分析26-27
• 2.2 利奈唑胺在重症感染患者体内的药代动力学27-29
• 2.3 PK/PD模型的建立与临床疗效的评估29-32
• 3 讨论32-34
• 3.1 特殊病例的分析32-33
• 3.2 重症感染患者应用常规给药方案的局限性33
• 3.3 持续输注VS间隔输注33-34
• 4 小结34-35
• 第三章 治疗药物监测联合ROC曲线对利奈唑胺致血小板减少症的预测分析35-45
• 1 资料与方法35-37
• 1.1 病历资料35-36
• 1.2 纳入与排除标准36
• 1.3 数据整理与分析36-37
• 1.4 利奈唑胺致血小板减少的单因素分析37
• 2 研究结果37-42
• 2.1 患者资料统计情况37-39
• 2.2 单因素分析结果39
• 2.3 建立Logistic回归模型39-40
• 2.4 联合ROC曲线对血小板减少症的预测分析40-42
• 3 讨论42-44
• 3.1 药物暴露量与血小板减少症的相关性42
• 3.2 肾功能与血小板减少症的相关性42-43
• 3.3 患者年龄与血小板减少症的相关性43
• 3.4 患者肝功能与血小板减少症的相关性43-44
• 4 小结44-45
• 参考文献45-51
• 综述51-65
• 1 MODS患者的病理生理学特征对药动学影响52-53
• 1.1 急性肝衰竭52-53
• 1.2 急性肾衰竭53
• 2 MODS患者机体外辅助治疗对药动学影响53-55
• 2.1 连续性肾脏替代治疗（CRRT）53-55
• 2.2 患者残余肾功能55
• 3 抗菌药物剂量调整策略55-58
• 3.1 负荷剂量55-56
• 3.2 持续输注与延长输注56-57
• 3.3 治疗药物浓度监测57-58
• 4 小结58-59
• 参考文献59-65
• 附录65-66
• 致谢66

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本文编号：292376