卤键作用和药物合成反应机制的计算化学研究及B-Raf V600E 抑制剂设计
发布时间：2024-02-28 03:07
药物小分子与靶标蛋白的结合过程中涉及到各种各样的非共价相互作用。认识并理解,进而合理地应用这些作用可为活性化合物的发现和设计提供更多思路。计算机硬件和计算化学方法的不断发展为复杂化学反应机制的理论模拟提供了有力保障,促进了药物合成反应机制的深入研究。本论文主要围绕药物设计中的卤键作用和药物合成反应机制开展量子化学计算研究,同时针对抗肿瘤靶标B-RafV600E应用基于片段的药物发现方法设计了结构新颖的抑制剂。论文第一部分旨在运用量化计算方法解决药物设计中的问题,包括阴离子-阴离子型卤键作用(第2章)和有机氟在蛋白-配体结合中的非共价相互作用(第3章)的理论研究,以及药物合成反应中反应机理的计算(第4章)。卤键是卤素原子的σ-空穴(σ-hole)与亲核试剂之间形成的非共价相互作用。在生理条件下,药物分子可能呈现出不同的质子化状态。当卤键供体由中性分子变为带负电荷的分子时,其表面显正电性的σ-hole将不存在,与另外一个阴离子之间的作用可能会变成排斥。经过对剑桥晶体数据库和蛋白质晶体数据库的搜寻,我们发现了带负电荷的含卤化合物与带负电荷的亲核试剂之间存在具有卤键几何特...
【文章页数】：166 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
1.1 卤键概述
1.2 有机氟在蛋白-配体结合中形成的非共价相互作用
1.2.1 氢键
1.2.2 卤键
1.2.3 C-F…π作用
1.2.4 其他
1.2.5 小结
1.3 基于片段的计算机辅助药物设计在B-RafV600E抑制剂发现中的应用和展望
1.3.1 Vemurafenib：首个FBDD上市药物
1.3.2 片段重组策略发现新骨架B-RafV600E抑制剂
1.3.3 小结
1.4 论文总体安排
第2章 阴离子-阴离子型卤键作用的理论研究
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 数据库搜寻
2.2.2 分子表面静电势计算
2.2.3 几何结构优化及相互作用能计算
2.2.4 基于SAPT的能量分解
2.2.5 NBO分析
2.2.6 QTAIM分析
2.2.7 QM/MM计算
2.3 结果和讨论
2.3.1 CSD数据库中的阴离子-阴离子型卤键作用模式
2.3.2 PDB数据库中阴离子-阴离子型卤键作用的搜寻
2.3.3 含有阴离子-阴离子型卤键的小分子模型体系的构建和量化计算
2.3.4 基于SAPT的能量分解分析
2.3.5 NBO分析
2.3.6 介电常数对阴离子-阴离子型卤键相互作用的影响
2.3.7 QTAIM分析
2.3.8 蛋白质与配体之间的阴离子-阴离子型卤键作用的QM/MM计算
2.4 小结
第3章 有机氟与靶标蛋白质之间的复杂分子间相互作用
3.1 引言
3.2 计算方法
3.2.1 数据库统计
3.2.2 MEP的计算
3.2.3 几何结构优化和相互作用能计算
3.2.4 基于SAPT的能量分解
3.2.5 QTAIM和NCI分析
3.3 结果和讨论
3.3.1 有机氟在CSD数据库中与其他原子作用的统计
3.3.2 有机氟在PDB数据库中与其他原子作用的统计
3.3.3 有机含氟小分子与经典卤键受体的作用
3.3.4 有机含氟小分子与其他原子或基团的作用
3.4 小结
第4章 药物合成反应中的反应机理研究
4.1 4-烷氧基-2-噁唑啉类化合物合成的反应机理探究
4.1.1 引言
4.1.2 计算方法
4.1.3 结果和讨论
4.2 铑催化的C-H键活化生成C-O键反应的机理探究
4.2.1 引言
4.2.2 计算方法
4.2.3 结果和讨论
4.3 小结
第5章 基于对接的片段拼接策略发现B-RafV600E抑制剂
5.1 引言
5.2 材料与方法
5.2.1 片段准备和分子对接
5.2.2 化学合成
5.2.3 生物测试
5.3 结果和讨论
5.3.1 片段产生和评价
5.3.2 片段重组得到活性化合物
5.3.3 化学合成
5.3.4 构效关系分析
5.3.5 化合物1m对多个结直肠癌细胞系的活性评价
5.3.6 化合物1m的体外ADME性质评价
5.4 小结
第6章 全文总结与展望
参考文献
附录
作者简历
攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
致谢
本文编号：3913373
【文章页数】：166 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
1.1 卤键概述
1.2 有机氟在蛋白-配体结合中形成的非共价相互作用
1.2.1 氢键
1.2.2 卤键
1.2.3 C-F…π作用
1.2.4 其他
1.2.5 小结
1.3 基于片段的计算机辅助药物设计在B-RafV600E抑制剂发现中的应用和展望
1.3.1 Vemurafenib：首个FBDD上市药物
1.3.2 片段重组策略发现新骨架B-RafV600E抑制剂
1.3.3 小结
1.4 论文总体安排
第2章 阴离子-阴离子型卤键作用的理论研究
2.1 引言
2.2 材料与方法
2.2.1 数据库搜寻
2.2.2 分子表面静电势计算
2.2.3 几何结构优化及相互作用能计算
2.2.4 基于SAPT的能量分解
2.2.5 NBO分析
2.2.6 QTAIM分析
2.2.7 QM/MM计算
2.3 结果和讨论
2.3.1 CSD数据库中的阴离子-阴离子型卤键作用模式
2.3.2 PDB数据库中阴离子-阴离子型卤键作用的搜寻
2.3.3 含有阴离子-阴离子型卤键的小分子模型体系的构建和量化计算
2.3.4 基于SAPT的能量分解分析
2.3.5 NBO分析
2.3.6 介电常数对阴离子-阴离子型卤键相互作用的影响
2.3.7 QTAIM分析
2.3.8 蛋白质与配体之间的阴离子-阴离子型卤键作用的QM/MM计算
2.4 小结
第3章 有机氟与靶标蛋白质之间的复杂分子间相互作用
3.1 引言
3.2 计算方法
3.2.1 数据库统计
3.2.2 MEP的计算
3.2.3 几何结构优化和相互作用能计算
3.2.4 基于SAPT的能量分解
3.2.5 QTAIM和NCI分析
3.3 结果和讨论
3.3.1 有机氟在CSD数据库中与其他原子作用的统计
3.3.2 有机氟在PDB数据库中与其他原子作用的统计
3.3.3 有机含氟小分子与经典卤键受体的作用
3.3.4 有机含氟小分子与其他原子或基团的作用
3.4 小结
第4章 药物合成反应中的反应机理研究
4.1 4-烷氧基-2-噁唑啉类化合物合成的反应机理探究
4.1.1 引言
4.1.2 计算方法
4.1.3 结果和讨论
4.2 铑催化的C-H键活化生成C-O键反应的机理探究
4.2.1 引言
4.2.2 计算方法
4.2.3 结果和讨论
4.3 小结
第5章 基于对接的片段拼接策略发现B-RafV600E抑制剂
5.1 引言
5.2 材料与方法
5.2.1 片段准备和分子对接
5.2.2 化学合成
5.2.3 生物测试
5.3 结果和讨论
5.3.1 片段产生和评价
5.3.2 片段重组得到活性化合物
5.3.3 化学合成
5.3.4 构效关系分析
5.3.5 化合物1m对多个结直肠癌细胞系的活性评价
5.3.6 化合物1m的体外ADME性质评价
5.4 小结
第6章 全文总结与展望
参考文献
附录
作者简历
攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
致谢
本文编号：3913373
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/3913373.html
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