靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究以及基于C-H和C-C键官能团化的合成方法学研究

发布时间：2024-04-14 10:29

　　第一部分靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究与正常细胞相比,肿瘤细胞一个突出的特点是能量代谢异常,具有更高的糖酵解速率。这种与肿瘤密切相关的代谢变化被称作Warburg效应。因此,如果能够关闭肿瘤细胞的能量工厂,就可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。磷酸甘油酸激酶PGK1是糖酵解过程中的关键酶,能够催化产生ATP,在肿瘤能量代谢过程中,起着非常重要的作用。因此,PGK1是一类极具临床研究价值的抗肿瘤药物靶标。然而,目前靶向PGK1的抗肿瘤药物研究并不多见,主要由于缺少具有开发前景的先导化合物。在本文第二章,我们根据文献已报道的特拉唑嗪与PGK1蛋白的共晶结构,通过生物电子等排、骨架跃迁、优势片段整合等策略,设计合成了一类具有显著PGK1抑制活性的喹唑啉类化合物。构效关系研究发现:喹唑啉母核4位取代基以吗啉环最优;在2位取代基中,以饱和的2-呋喃甲酰胺取代时PGK1酶活最好;而当6位的取代基是氯原子,PGK1抑制活性显著提高。通过体外分子水平PGK1抑制活性研究,我们发现大部分所合成的喹唑啉类化合物在50μM的浓度下能够明显抑制PGK1活性,在细胞水平能够明显抑制肿...

【文章页数】：204 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
abstract
第一部分 靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的新型抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究
    第1章 前言
        1.1 肿瘤能量代谢
        1.2 糖酵解途径作为肿瘤治疗的靶标
        1.3 代谢酶PGK1生物学背景
        1.4 PGK1小分子抑制剂研究进展
        1.5 小结与展望
    第2章 新型PGK1小分子抑制剂的设计、合成和生物学活性评价…
        2.1 课题背景
        2.2 喹唑啉类PGK1抑制剂的设计、合成和生物学活性评价
        2.3 本章小结
        2.4 实验部分
第二部分 基于C-H和C-C键官能团化的合成方法学研究
    第3章 前言
        3.1 过渡金属催化C-H键活化反应的研究
        3.2 过渡金属催化C-C键活化反应的研究
        3.3 小结与展望
    第4章 钴催化C-H键羰基化反应研究
        4.1 前言
        4.2 课题引入和研究内容
        4.3 实验设计思路
        4.4 本章小结
        4.5 实验部分
    第5章 锰催化C-H键偕二氟烯丙基化反应研究
        5.1 前言
        5.2 课题引入和研究内容
        5.3 实验设计思路
        5.4 本章小结
        5.5 实验部分
    第6章 铜催化C-H键二芳硫基化反应研究
        6.1 前言
        6.2 课题引入和研究内容
        6.3 实验设计思路
        6.4 本章小结
        6.5 实验部分
    第7章 钯催化偕二氟环丙烷的C-C键活化/磺酰化反应研究
        7.1 前言
        7.2 课题引入和研究内容
        7.3 实验设计思路
        7.4 本章小结
        7.5 实验部分
全文总结
参考文献
附录1
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果



本文编号：3954544