负载紫杉醇的MOG-100（Fe）体内抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-06-08 20:00

  本文关键词：负载紫杉醇的MOG-100（Fe）体内抗肿瘤活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：金属-有机气凝胶结构100 (metal-organic aerogel 100,MOG-100(Fe))是由(Fe(NO3)3.9 H2O和均苯三甲酸杂化自组装形成的纳米三维凝胶结构,属于无机-有机杂化气凝胶结构的一种。MOG-100(Fe)具有气凝胶的结构特点[1]：表面和结构内部多孔使得材料具有很高的孔洞率,较大的比表面积,极低的体积密度,孔径内部可以容纳不同类型的客体分子等。MOG-100(Fe)的结构特点在运载药物应用方面展现了很大的潜能。本文对新型材料MOG-100(Fe)作为药物载体的可行性进行了探索,主要内容包括：1.MOG-100(Fe)在强酸环境下不稳定,强酸破坏结构坍塌,不适合口服给药。为了将其制备成适合体内静脉注射的制剂,首先我们对MOG-100(Fe)的剂型进行了研究。实验探索将MOG-100(Fe)制备成混悬剂并以制备的混悬剂的粒径大小,悬沉体积比,通针性等为指标考查了不同类型和用量的润湿剂、助悬剂对MOG-100(Fe)混悬剂效果的影响。其次根据MOG-100(Fe)的疏水特性选用水溶性差的抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)为模型,探究了MOG-100(Fe)的载药性能和体外释药特点。实验结果表明以1%的泊洛沙姆188为润湿剂,3%的PVPK30为助悬剂通过分散法探超制备的浓度为10mg·ml-1的MOG-100(Fe)混悬纳米给药制剂粒径均一,通针性良好,适合静脉注射给药。单位质量的MOG-100(Fe)体外负载PTX最大载药量达到0.9192 mg·mg-1,体外释药5d累计释药量为65.67%,体外释药具有明显的缓释特点。2.以荷瘤小鼠为模型,设立生理盐水组和Taxol(?)注射剂两对照组探究了PTX-MOG-100(Fe)体内抗肿瘤活性。紫杉醇的给药剂量为25mg·Kg-1,每周给药一次,连续给药三次。实验以小鼠的肿瘤体积变化,肿瘤抑制率和相对肿瘤增殖率为指标考查了PTX-MOG-100(Fe)抗肿瘤效应。实验结果显示两PTX给药组小鼠的肿瘤生长显著比生理盐水组慢。两给药组小鼠的肿瘤抑制率与生理盐水组比较有显著性差异(P0.05)。PTX-MOG-100(Fe)组小鼠的肿瘤抑制率为59.81%,与Taxol(?)注射剂组比较没有显著性差异但大于Taxol(?)注射剂组。实验结果表明PTX-MOG-100(Fe)在体内能够有效缓慢释放PTX维持有效的抗肿瘤药物浓度。在实验中我们同时比较了Taxol(?)注射剂和PTX-MOG-100(Fe)制剂PTX对机体不同程度的副反应。血常规检测,PTX-MOG-100(Fe)和Taxol(?)注射剂组小鼠的白细胞数量都没有减少,但PTX-MOG-100(Fe)组的中性细胞比例升高到79.20%；两组小鼠的红细胞、血红蛋白和血小板含量比生理盐水组有不同程度的减少,而PTX-MOG-100(Fe)小鼠血液指标的减少量都比Taxol(?)注射剂小。肝功检测,Taxol(?)注射剂组小鼠血清中ALT, AST, ALP的含量分别比NC组上升了3.5,3.1,2.5倍,而PTX-MOG-100(Fe)组只有AST的含量升高2.3倍,其升高程度显著低于Taxol(?)注射剂组。实验结果表明Taxol(?)注射剂组有骨髓抑制倾向和严重的肝细胞损伤,MOG-100(Fe)运载PTX与Taxol(?)注射剂相比能够显著降低PTX对骨髓的抑制,肝脏的损害等不良反应。3.选用SPF级雌性KM小鼠为动物模型考查了大剂量MOG-100(Fe)作为药物载体对机体的毒性以及体内组织分布。实验动物随机分为2组：空白对照组(NC组)和MOG-100(Fe)制剂组,每组8只。MOG-100(Fe)组小鼠尾静脉注射大剂量的空白载体MOG-100(Fe)昆悬剂(100mg·Kg-1),每2d给药一次,连续给药5次。NC组给予等量的生理盐水。给药完成后脱颈椎处死小鼠,以小鼠的体重增长率,脏器指数和组织病理切片的变化为指标考查了MOG-100(Fe)体内应用的安全性。应用浓盐酸降解给药组小鼠分布到心、肝、脾、肺、肾脏器中的MOG-100(Fe),通过原子吸收分光光度计检测游离出的铁离子含量间接检测了MOG-100(Fe)在机体内的主要分布部位。通过研究,实验组小鼠体重增长率和空白组没有显著性差异,各组织HE染色切片均没有观察到组织坏死、水肿等病理变化,小鼠的肝,肺,脾脏系数有轻微的升高。实验各项指标表明大剂量的MOG-100(Fe)对机体没有显著毒性。体内检测MOG-100(Fe)组肺部Fe离子含量比空白组显著升高,说明随着血液循环MOG-100(Fe)主要分布到了肺组织中。
【关键词】：金属-有机气凝胶 MOG-100(Fe) 药物载体 组织分布 紫杉醇
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-15
• 英文缩略语表15-16
• 第1章 前言16-19
• 第2章 药物载体MOG-100(Fe)的剂型研究19-33
• 2.1 仪器设备和材料试剂19-20
• 2.1.1 实验试剂19-20
• 2.1.2 实验仪器20
• 2.2 实验方法20-24
• 2.2.1 MOG-100(Fe)混悬剂的制备20-22
• 2.2.1.1 处方筛选20-21
• 2.2.1.2 正交试验设计21-22
• 2.2.1.3 制备方法的选择22
• 2.2.2 MOG-100(Fe)负载抗肿瘤药物紫杉醇22-23
• 2.2.2.1 紫杉醇无水乙醇溶液标准曲线的建立22-23
• 2.2.2.2 MOG-100(Fe)负载药物紫杉醇23
• 2.2.3 PTX-MOG-100(Fe)体外药物释放23-24
• 2.2.3.1 紫杉醇校正曲线的建立23-24
• 2.2.3.2 体外释药样品测定24
• 2.3 实验结果24-30
• 2.3.1 MOG-100(Fe)混悬剂的制备24-27
• 2.3.1.1 处方工艺的研究24-25
• 2.3.1.2 正交试验设计25-26
• 2.3.1.3 制备方法的选择26-27
• 2.3.2 MOG-100(Fe)负载药物紫杉醇27-28
• 2.3.2.1 紫杉醇无水乙醇溶液标准曲线27
• 2.3.2.2 载药率和包封率27-28
• 2.3.3 MOG-100(Fe)体外释放紫杉醇28-30
• 2.4 讨论30-31
• 2.5 实验结论31-33
• 第3章 PTX-MOG-100(Fe)体内药效学研究33-48
• 3.1 实验材料33-34
• 3.1.1 实验试剂33
• 3.1.2 仪器设备33-34
• 3.1.3 实验动物和细胞株34
• 3.1.4 溶液配制34
• 3.2 实验方法34-37
• 3.2.1 S180小鼠腹水瘤模型建立34-35
• 3.2.2 荷瘤小鼠模型的建立35
• 3.2.3 动物分组和给药方法35
• 3.2.4 药效评价标准35-37
• 3.2.4.1 小鼠行为观察35
• 3.2.4.2 血液指标检测35-36
• 3.2.4.3 肝功能检测36
• 3.2.4.4 小鼠体重和瘤体积测量36
• 3.2.4.5 相对肿瘤增殖率36
• 3.2.4.6 肿瘤抑制率的测量36-37
• 3.2.4.7 给药对小鼠脏器系数的影响37
• 3.2.4.8 各脏器病理切片分析37
• 3.3 实验结果37-45
• 3.3.1 PTX对小鼠机体的不良反应37-40
• 3.3.1.1 给药过程中小鼠行为状态观察37
• 3.3.1.2 小鼠血液指标的差异37-38
• 3.3.1.3 肝功能检测38-40
• 3.3.2 PTX-MOG-100(Fe)对肿瘤的抑制作用40-42
• 3.3.2.1 瘤体积变化曲线40-41
• 3.3.2.2 相对肿瘤增殖率的大小41
• 3.3.2.3 抑瘤率的测量41-42
• 3.3.3 各组小鼠体重的变化42-43
• 3.3.4 各组小鼠脏器系数的变化43-44
• 3.3.5 制剂对组织脏器病理学的影响44-45
• 3.4 实验讨论45-47
• 3.5 实验结论47-48
• 第4章 大剂量MOG-100(Fe)体内毒性和组织分布48-60
• 4.1 实验材料48-49
• 4.1.1 实验试剂48
• 4.1.2 实验仪器48-49
• 4.1.3 实验动物49
• 4.2 实验方法49-52
• 4.2.1 实验动物培养49
• 4.2.2 分组和给药方法49-50
• 4.2.3 安全评价指标50-51
• 4.2.3.1 小鼠体重变化50
• 4.2.3.2 脏器系数50
• 4.2.3.3 病理组织切片50-51
• 4.2.4 MOG-100(Fe)在机体内的主要分布组织51-52
• 4.2.4.1 MOG-100(Fe)体内组织样品处理51-52
• 4.2.4.2 Fe离子的检测52
• 4.2.5 统计学处理52
• 4.3 实验结果52-57
• 4.3.1 MOG-100(Fe)体内安全性评价指标52-55
• 4.3.1.1 小鼠体重变化52-53
• 4.3.1.2 载体MOG-100(Fe)对小鼠脏器系数的影响53-54
• 4.3.1.3 MOG-100(Fe)对小鼠脏器组织病理学的影响54-55
• 4.3.2 MOG-100(Fe)的体内组织分布55-57
• 4.4 讨论57-59
• 4.5 结论59-60
• 第5章 全文总结60-61
• 综述61-64
• 参考文献64-70
• 个人简历70-71
• 致谢71

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1 张红;负载紫杉醇的MOG-100（Fe）体内抗肿瘤活性研究[D];郑州大学;2016年

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本文编号：433546