基于芳环串联的SHP2抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2017-06-13 07:04

  本文关键词：基于芳环串联的SHP2抑制剂的设计、合成及活性评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：SHP-2(The Src homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2),属于蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTPase)家族成员之一,是信号转导过程中关键的调控因子,参与细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡,作为潜在的抗肿瘤治疗靶点备受关注。近年来,虽然有一些活性及选择性较好的SHP2抑制剂被发现,但遗憾的是,这类抑制剂数量少,且结构多样性不够丰富,至今没有一个能够进入临床并上市。因此,开发新型的SHP2抑制剂仍然具有很大的发展空间。本文充分发掘了一些以苯甲酸结构和二氢萘嵌间二氮杂苯结构的小分子化合物的结构优势,以此为基础,设计并合成了三个化合物库,实施化合物的多样性,并对这些化合物进行生物活性筛选,得到以下几点结论:在前期工作的基础上,我们对2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲酸类衍生物进行进一步的结构改造,完善其构效关系,设计并合成了聚焦化合物库1。其PTPs活性筛选结果表明:含有亲水性基团-OH的化合物16(IC50=4.29μM)对SHP2表现了较好的抑制活性,而且苯环上间位和对位被取代的化合物21(IC50=1.08μM)、22(IC50=4.85μM)对SHP2能产生较好的抑制活性,这为研究新型的SHP2抑制剂的开发提供了很好的思路。为了丰富SHP2抑制剂的多样性,我们以上述两个活性较好的化合物16、21为母核,将吡咯环替换成苯环、噻吩环、三氮唑,并对三氮唑进行一系列的衍生化反应,且对这些化合物进行羧酸甲酯化,设计并合成聚焦化合物库2。其PTPs活性筛选结果表明:化合物58(IC50=47.57μM)、59(IC50=20.56μM)、73(IC50=12.69μM)对SHP2均产生了良好的抑制活性,而且我们发现,相对于同源性蛋白酶SHP1,化合物58、59对SHP2显示了良好的选择性,这为后续发现高活性、高选择性的SHP2抑制剂奠定了一定的基础。受到一类二氨基苯类PTPs抑制剂的启发,以化合物21为基础,我们用一些脂肪链或者芳香链与水杨酸中的羟基进行取代反应,并且将吡咯环替换成2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类基团,设计并合成了聚焦化合物库3。其PTPs活性筛选结果表明:化合物86(IC50=25.30μM)、87(IC50=21.50μM)、88(IC50=21.60μM)、89(IC50=5.00μM)、90(IC50=0.5μM)、91(IC50=1.00μM)对SHP2均产生了较好的抑制活性,但同时这6个化合物也对同源性蛋白酶SHP1表现出了良好的抑制活性。这也为后续发现高活性、高选择性的SHP1抑制剂奠定了一定的基础。总之,本论文在前期工作的基础上,设计合成了聚焦化合物库1-3。通过对这些化合物进行一系列的生物学评价,详细研究了以苯甲酸和二氢萘嵌间二氮杂苯的衍生物的构效关系,并得到了对SHP2具有较好抑制活性的化合物16、21、22、58、59、73以及86~91。这为接下来我们继续研究新型SHP2抑制剂奠定了基础。
【关键词】：SHP2抑制剂 抗肿瘤 苯甲酸结构 二氢萘嵌间二氮杂苯结构 构效关系
【学位授予单位】：江南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-8
• 第一章 绪论8-20
• 1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）概述8
• 1.2 SHP2及其抑制剂8-17
• 1.2.1 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2介绍8-9
• 1.2.2 SHP2抑制剂9-17
• 1.2.2.1 源于天然产物的SHP2抑制剂10
• 1.2.2.2 含磺酸基的SHP2抑制剂10-12
• 1.2.2.3 含水杨酸结构的SHP2抑制剂12-17
• 1.3 课题的立题意义17
• 1.4 前期工作17-18
• 1.5 课题主要研究内容18-20
• 1.5.1 含N-芳基取代吡咯结构单元的SHP2抑制剂设计18
• 1.5.2 含水杨酸结构单元的SHP2抑制剂设计18
• 1.5.3 含二氢萘嵌间二氮杂苯结构单元的SHP2抑制剂设计18-19
• 1.5.4 具体研究内容19-20
• 第二章 材料与方法20-31
• 2.1 实验材料20-21
• 2.1.1 实验试剂20
• 2.1.2 实验主要仪器与设备20-21
• 2.2 实验方法21-31
• 2.2.1 聚焦化合物库1的合成21-23
• 2.2.2 聚焦化合物库2的合成23-28
• 2.2.3 聚焦化合物库3的合成28-29
• 2.2.4 目标化合物的生物学评价方法29-31
• 2.2.4.1 化合物抑制SHP2活性筛选 (分子水平)29-30
• 2.2.4.2 化合物抑制SHP1活性测试30
• 2.2.4.3 酶动力学性质研究30-31
• 第三章 结果与讨论31-49
• 3.1 聚焦化合物库1的设计合成及生物活性评价31-37
• 3.1.1 聚焦化合物库1的设计31
• 3.1.2 聚焦化合物库1的合成与表征31-35
• 3.1.3 聚焦化合物库1的生物活性评价35-37
• 3.2 聚焦化合物库2的设计合成及生物活性评价37-44
• 3.2.0 聚焦化合物库2的设计37-38
• 3.2.1 聚焦化合物库2的合成与表征38-42
• 3.2.2 聚焦化合物库2的生物活性评价42-44
• 3.3 聚焦化合物库3的设计合成及生物活性评价44-49
• 3.3.1 聚焦化合物库3的设计44-45
• 3.3.2 聚焦化合物库3的合成与表征45-47
• 3.3.3 聚焦化合物库3的生物活性评价47-49
• 主要结论与展望49-50
• 主要结论49
• 展望49-50
• 致谢50-52
• 参考文献52-54
• 附录 1：作者在攻读硕士学位期间发表的论文54-55
• 附录 2：产物核磁质谱图55-93

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