储库型复方孕二酮阴道环体内外药学研究

发布时间：2017-06-19 10:14

  本文关键词：储库型复方孕二酮阴道环体内外药学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：复方孕二烯酮口服片剂已有产品上市,但尚无长效制剂产品。本文旨在为含有炔雌醇的复方孕二烯酮组合物创制为阴道黏膜缓控释长效药环提供理论依据、研究方法和技术支持。第一部分：复方孕二烯酮阴道环的处方前研究及结构设计通过DSC法测定孕二烯酮在控释膜材料C6-165及Q7-4765硅橡胶的溶解度,为控释膜的选择提供理论依据：在强光(4500±5001x)、高温(60℃C)、高湿(相对湿度90%±5%)条件下放置10天,原料药及原料药与硅橡胶一定比例的混合物,在液相色谱图中显示没有产生新的杂质,并且5天和10天的单杂和总杂同0天相比均低于5%,质量变化范围为±3%,表明原辅料相容性良好。研究中分别制备了基质型、储库型及嵌段结构阴道环,三种阴道环的释放结果表明,嵌段结构阴道环能够实现对孕二烯酮和炔雌醇的零级释放(r=0.9998,r=0.9992),减小药物的突释,满足药物21天的释放要求。第二部分：释放机理,体外释放加速试验及处方优化研究本文以孕二烯酮为模型药物研究储库型阴道环药物释放的影响因素,结果表明孕二烯酮储库型阴道环可以通过调整控释膜厚度、载药量、控释膜材料、药物分散状态、处方添加物组成以及阴道环结构来控制药物释放行为,以达到理想的药物控制释放。本文考察了45℃及55℃下药物的释放情况,结果表明GEST在45℃和55℃情况下可以分别用11.71h和5.91h的释放来达到37℃下1天的释放量；EE在45℃和55℃情况下可以分别用4.82 h和3.87 h的释放来达到37℃下1天的释放量。研究中对载药量和膜的厚度进行了多次细微的调整,最终确定复方孕二烯酮阴道环结构为嵌段式,其中孕二烯酮嵌段长度为3.8 cm,药芯横截面直径为4mm,控释膜厚度为0.8 mm,载药量为4.0%,21天平均释药速率为64.42 μg/d；炔雌醇嵌段长度为2.1 cm,药芯横截面直径为4 mm,控释膜厚度为1.5 mm,载药量为0.60%,21天平均释药速率为16.44μg/d。阴道环释药量达到治疗标准(孕二烯酮60μg/d,炔雌醇15μg/d)。第三部分：孕二烯酮阴道环的体内药代动力学研究研究中以新西兰雌兔为研究对象,采用实验室已经建立的LC-MS/MS检测方法对兔血药浓度进行监测,结果表明,兔血浆中孕二烯酮在0.50～6.0 ng·mL-1范围内线性关系良好(r=0.9995)；给药孕二烯酮阴道环以后,药物在6只兔体内维持较稳定的浓度,体内外相关性较好。阴道黏膜刺激性试验,取兔阴道组织进行石蜡切片,于光学显微镜下观察阴道组织病理学变化。结果表明硅橡胶载体对兔阴道组织无明显刺激,材料与生物体相容性良好。综上所述,本文通过对以液体硅橡胶为载体的复方孕二烯酮阴道环的处方筛选、工艺优化及体内药代动力学研究,为该含药阴道环的临床前研究奠定了坚实的基础。
【关键词】：复方孕二烯酮 阴道环 处方工艺优化 药代动力学 加速实验
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 名词索引或缩写9-10
• 前言10-15
• 文献综述 阴道环的研究进展15-21
• 第一章 复方孕二烯酮阴道环的处方前研究21-31
• 第一节 孕二烯酮及炔雌醇在硅橡胶中的溶解度测定22-25
• 1 仪器与材料22
• 2 实验方法22
• 3 结果22-25
• 4 讨论25
• 5 小结25
• 第二节 复方孕二烯酮阴道环的原辅料相容性研究25-31
• 1 仪器与材料25-26
• 2 实验方法26
• 3 结果26-30
• 4 讨论30
• 5 小结30-31
• 第二章 复方孕二烯酮阴道环的含量测定方法验证及有关物质检测的方法学研究31-44
• 第一节 复方孕二烯酮阴道环的含量测定方法学验证31-36
• 1 仪器与材料31-32
• 2 实验方法32-33
• 3 结果33-36
• 4 讨论36
• 5 小结36
• 第二节 复方孕二烯酮阴道环有关物质检测的方法学研究36-44
• 1 仪器与材料37
• 2 实验方法37-39
• 3 结果39-42
• 4 讨论42-43
• 5 小结43-44
• 第三章 复方孕二烯酮阴道环的制备及体外释放度方法学验证44-52
• 第一节 阴道环释放度方法学验证44-47
• 1 仪器与材料44-45
• 2 实验方法45-46
• 3 结果46-47
• 4 讨论47
• 5 小结47
• 第二节 阴道环的制备47-52
• 1 仪器与材料47-48
• 2 实验方法48-51
• 3 结果51
• 4 讨论51
• 5 小结51-52
• 第四章 阴道环的释放机理,体外加速试验及处方优化研究52-74
• 第一节 孕二烯酮阴道环释放机理研究52-62
• 1 仪器与材料53
• 2 实验方法53-54
• 3 实验结果54-59
• 4 讨论59-61
• 5 小结61-62
• 第二节 复方孕二烯酮阴道环体外释放加速实验研究62-66
• 1 仪器与材料62
• 2 实验方法62-63
• 3 实验结果63-65
• 4 讨论65-66
• 5 小结66
• 第三节 处方优化66-74
• 1 仪器与材料66-67
• 2 实验方法67
• 3 结果67-73
• 4 讨论73
• 5 小结73-74
• 第五章 孕二烯酮阴道环体内释放评价74-80
• 1 仪器、材料与实验动物74
• 2 实验方法74-77
• 3 结果77-78
• 4 讨论78-79
• 5 小结79-80
• 第六章 结论与展望80-82
• 第一节 结论80-81
• 第二节 展望81-82
• 参考文献82-88
• 致谢88-89
• 个人简介89-91

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 李春晓;宁美英;;杀微生物剂阴道环的研究进展[J];中国计划生育学杂志;2013年11期

2 武洋洋;高艳丽;刘建平;孙建国;王广基;;复方孕二烯酮周效避孕贴剂的体外经皮渗透及体内药代动力学[J];中国药科大学学报;2012年01期

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本文编号：462230