脑胶质瘤新型治疗药物的设计合成及生物评价

发布时间：2017-07-18 04:21

  本文关键词：脑胶质瘤新型治疗药物的设计合成及生物评价

  更多相关文章： 脑胶质瘤 CDC20 金属螯合剂 化学合成 活性筛选

【摘要】：脑胶质瘤是发生于大脑的神经外胚层,源自于神经胶质细胞的肿瘤,发病率为3~10/10万,约占颅内肿瘤的46%。恶性胶质瘤(Glioblastomas,GBMs)是最具威胁性的脑胶质瘤,约占脑胶质瘤的50%。中枢神经系统(central nervous system,CNS)中的恶性肿瘤约80%是恶性胶质瘤。脑胶质瘤的标准治疗方法包括手术治疗,放疗以及细胞毒化疗。外科手术是恶性脑胶质瘤治疗的首选。然而,恶性脑胶质瘤具有浸润生长的特性,手术很难完全切除肿瘤组织。因此放射治疗和细胞毒化疗也是治疗恶性胶质瘤的标准方法。替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是最常用的细胞毒化疗药物。替莫唑胺与放射治疗结合能够显著地提高病人的生存率。尽管目前在治疗脑胶质瘤方面有了一些进展,但是脑胶质瘤的预后依然很差,恶性脑胶质瘤病人的中位生存期(median survival time,MS)依然只有15个月。靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等新的治疗策略还处于研究阶段。靶向治疗的一个代表性的例子是直接靶向表皮生长因子受体激酶的埃罗替尼和阿法替尼,但是临床实验还没有获得成功。抗血管生成治疗也是一种有前景的治疗方法,但是使用抗血管生成药物并没有得到可持续性的响应。免疫疗法对其他肿瘤的结果表明其治疗恶性胶质瘤具有巨大潜力,尽管免疫疗法在恶性脑胶质瘤治疗中的应用还处于初步阶段。用于治疗恶性胶质瘤的新策略是令人兴奋和有前景的,但是几乎所有的新策略都有一些问题。因此关于这些新策略的进一步研究是必要的,而且我们需要更多新颖的实验来提升恶性胶质瘤的治疗水平。治疗脑胶质瘤的一个潜在靶标是细胞分裂周期蛋白20(the cell division cycle protein 20,CDC20),CDC20是细胞周期的关键调节器。CDC20是后期促进复合物/细胞周期体(the anaphase-promotingcomplex/cyclosome,APC/C)的一个辅因子。APC/C-CDC20复合物在有丝分裂后期起到决定性的作用。CDC20水平的降低能够引起有丝分裂障碍,有丝分裂异常则会引起细胞死亡,因此CDC20可能成为癌症治疗的潜在靶点。在前期的研究中,我们发现一种金属螯合剂(化合物331)能够选择性地降低人类胶质瘤细胞(U251和SF767)和鼠胶质瘤细胞(C6)的细胞活力,而且不会影响正常鼠星形细胞的活力。我们使用化合物331处理胶质瘤细胞,会使得细胞的微RNA-494(mi R-494)升高,过表达的mi R-494能够显著地降低CDC20的水平。化合物331能够引起胶质瘤细胞活力降低,进而引起细胞死亡。因此,化合物331具有选择性引起胶质瘤细胞死亡的潜力。本文以化合物331为先导化合物,基于化合物骨架跃迁、电子等排以及类似物构效关系研究结果,结合本课题组先前的工作,设计了两类抗脑胶质瘤的金属螯合剂,以期望提高化合物的活性和选择性。第一类化合物是在吡啶环上引入卤素取代,以期望改善其在体内的代谢稳定性,同时卤素具有较强的吸电子作用,能使电子云密度偏向于吡啶环,增强共轭;将两个吡啶环中的一个换为苯环,增强化合物的亲脂性,增加膜透过率;将硫脲取代为硒脲,硒位于硫的下一周期,有更大的电子云密度,同时有机硒具有一定的抗肿瘤作用。第二类化合物是在第一类化合物基础上,在一个吡啶环上同时引入两个缩氨基硒脲,期望能够实现一分子化合物螯合一分子金属。本文对先导化合物331,以及所设计的两类化合物进行了合成以及生物评价,具体包括:化合物331是通过双(2-吡啶)酮与3-氨基硫脲在醋酸催化下,脱水缩合得到化合物331的醋酸盐。设计了第一类化合物的合成路线。即以4-取代-3-氨基硫脲为原料,先与碘甲烷反应,再与新制的硒氢化钠反应,将硫取代为硒,制得关键中间体4-取代-3-氨基硒脲;以5-卤代-2-溴吡啶为原料,用正丁基锂处理,再与碳酸二乙酯反应,制得中间体二卤代双吡啶酮;以5-卤代-2-溴吡啶为原料,用正丁基锂处理,再与2-吡啶甲醛或苯甲醛反应,再经碘氧化,得到中间体单卤代双吡啶酮或卤代吡啶基苯基酮。相应的酮再与硒脲脱水缩合得到目标化合物。按照该合成路线,共合成目标化合物41个。设计了第二类化合物的合成路线。以1,1’-(吡啶-2,6)-二乙酮为原料,同时引入两分子的4-取代-3-氨基硒脲,得到目标化合物。按照该合成路线,合成目标化合物1个。本文共合成目标化合物42个,其结构均经1H-NMR和ESI-MS等方法验证,并且未见文献报道。对目标化合物进行了初步的生物活性评价。采用人脑胶质瘤细胞系LN-18,SF767以及鼠胶质瘤细胞系C6抑制模型对所合成化合物进行了活性筛选。筛选结果显示:化合物XXD-4-301、XXD-4-311、XXD-4-321、XXD-5-481对脑胶质瘤细胞系SF767的抑制活性及选择性都较好,其IC50值在1~10 nmol之间,其治疗指数SI大于10。通过对目标化合物结构和活性筛选结果的分析,初步探讨了所合成化合物的构效关系:4位氮上为二甲基取代时活性较好;单卤代吡啶比双卤代吡啶的活性较好;硫脲的活性比硒脲的活性好;化合物XXD-4-431的活性较差,但是选择性较好。
【关键词】：脑胶质瘤 CDC20 金属螯合剂 化学合成 活性筛选
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 缩略词表4-5
• 摘要5-8
• ABSTRACT8-12
• 第一章 前言12-24
• 1.1 脑胶质瘤简介12-13
• 1.2 脑胶质瘤的治疗现状13-17
• 1.3 脑胶质瘤新的治疗方法及潜在治疗药物17-21
• 1.4 金属螯合剂21-24
• 第二章 目标化合物的设计24-26
• 第三章 目标化合物的合成路线设计与化学合成26-50
• 3.1 关键中间体的合成路线26-27
• 3.2 目标化合物的合成路线27-35
• 3.3 实验部分35-50
• 第四章 生物活性评价与构效关系50-56
• 4.1 实验目的50
• 4.2 实验材料50-51
• 4.3 试验方法51-55
• 4.4 构效关系总结55-56
• 第五章 结论56-58
• 参考文献58-64
• 附图64-106
• 个人简历106-107
• 致谢107

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本文编号：556039