内酰胺类抗生素及其杂质的质谱裂解规律研究和毒性预测与评价

发布时间：2017-02-04 17:47

  本文关键词：化学药品杂质控制的现状与展望，由笔耕文化传播整理发布。

《北京协和医学院》 2014年

β-内酰胺类抗生素及其杂质的质谱裂解规律研究和毒性预测与评价

钱建钦  

【摘要】：药品的质量安全问题不仅是各国药品监管机构和制药企业重点关注的领域,也是公众普遍关心的民生热点问题。药品的质量直接关系到临床使用时药品的不良反应,对药品中杂质的控制是保证药品质量安全的重要环节。进入新世纪以后,研究者提出了杂质谱控制的理念。杂质谱控制的理念是对药品中所有的杂质的总的描述,强调根据杂质的生理活性逐一制定质量控制限度。实现杂质谱控制的三个关键技术问题可概括为：复杂体系的分离分析、微量杂质的结构分析和杂质的毒性评价。本论文以临床上广泛应用的β-内酰胺类抗生素为研究对象,就杂质的结构分析和毒性预测与评价两方面展开研究。 利用HPLC-MS分析药品中微量不稳定杂质是主流的研究方法,根据杂质的来源,分析主成分和杂质的质谱裂解规律,可较快地推断出杂质可能的结构。因此,开展杂质谱研究前,首先需深刻认识p-内酰胺类抗生素及其杂质的质谱裂解规律,寻找主成分与杂质在质谱裂解规律上的共同点和不同点。针对与主成分互为同分异构体的杂质,本论文探索用质谱、光谱学、计算化学等多种技术手段来研究它们的质谱裂解行为。杂质毒性预测与评价方面,本论文针对模式动物斑马鱼胚胎毒性评价平台提出的毒性功能基团理念,通过计算p-内酰胺类抗生素在水溶液中的最稳定构象,分析毒性功能基团的空间结构；通过计算药物分子的极性大小,预测药物分子被斑马鱼胚胎吸收的情况；进而预测药物在斑马鱼胚胎毒性实验中的毒性作用。本论文研究内容主要包括以下四个部分： 1.以培南类抗生素为例,应用多级质谱和计算化学手段,研究质谱正离子模式下,p-内酰胺类抗生素共同的内酰胺环裂解机理。系统研究了培南类在质谱正离子条件下的质子化位点和离子结构,提出了四种不同的内酰胺环裂解途径。用理论计算的方法对不同裂解途径做了化学热力学研究,探讨了6个培南类化合物热力学上最有利的裂解途径。研究发现培南类抗生素7位羰基氧原子的质子亲和能决定了培南类内酰胺环裂解反应的最有利途径。 2.以头孢菌素△-3异构体为例,研究正离子和负离子模式下,头孢菌素与△-3异构体杂质裂解行为的差异。研究发现,由于双键位置的差异,头孢菌素和△-3异构体杂质可通过特征性碎片离子区分开来。综合质谱、红外多光子解离光谱、计算化学的手段,重点研究了特征性碎片离子的结构和产生机理,对质谱裂解行为的差异给出了合理的解释。 3.以头孢菌素反式异构体为例,研究质谱正离子模式下,头孢菌素和反式异构体杂质裂解行为的差异。对部分7位侧链含(刁-亚胺结构的头孢菌素和它们的反式异构体的质谱裂解行为的研究发现,顺反异构体的裂解行为受3位侧链的影响。当3位侧链首先发生裂解时,反式异构体更易于脱去亚胺上取代基,产生特征性碎片离子；当3位侧链不发生裂解时,顺反异构体的裂解行为基本相同。 4.用理论计算的方法研究头孢菌素和部分杂质在水溶液中的空间构象和极性大小,并用斑马鱼胚胎毒性实验评价和验证毒性作用大小。结果表明,头孢菌素的母核结构毒性较小,3位侧链和7位侧链取代基是主要的毒性功能基团。侧链取代基的空间构象不仅决定了毒性功能基团的毒性大小,还影响了分子极性大小,并影响了头孢菌素被动吸收的过程。极性越小,分子越易透过胚胎生物膜,使胚胎内药物浓度升高,增加毒性反应的强度。

【关键词】：
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R917
【目录】：

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1 王少敏;邹大鹏;张建业;李华雨;刘宏民;;高效液相色谱/串联质谱法快速鉴定Z/E盐酸头孢吡肟异构体[J];分析化学;2006年09期

2 陈兆坤,胡昌勤;头孢菌素类抗生素的降解机制[J];国外医药(抗生素分册);2004年06期

3 胡昌勤;;化学药品杂质控制的现状与展望[J];中国科学:化学;2010年06期

4 李进;张斗胜;姚尚辰;胡昌勤;;LC/MS法分析头孢替坦二钠原料中的杂质[J];中国科学:化学;2010年06期

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1 刘伟;王慧;陈小军;杨大为;匡光伟;孙志良;;抗生素在环境中降解的研究进展[J];动物医学进展;2009年03期

2 代容春;;农杆菌介导的植物转基因研究中抑菌剂的应用现状[J];福建轻纺;2009年05期

3 江虹;张淑琼;殷黄林;罗彩洪;;头孢噻肟钠与茜素的显色反应及其分析应用[J];分析化学;2008年01期

4 夏素霞;唐思;张世良;董晓茜;杨瑞;王月敏;;头孢替坦二钠在中国健康人体的药代动力学研究[J];中国临床药理学杂志;2014年04期

5 陈晓雨;李银峰;林秀云;樊玉丹;黄凤芸;靳朝东;;LC-MS技术在化学药杂质分析中的研究进展[J];现代药物与临床;2014年06期

6 王高升;张宏森;高树赢;王威;;电喷雾液质联用技术在头孢菌素研究方面的应用[J];黑龙江医药;2009年04期

7 李进;张斗胜;姚尚辰;胡昌勤;;LC/MS法分析头孢替坦二钠原料中的杂质[J];中国科学:化学;2010年06期

8 潘代勇;韦敏;;长春西汀与3种头孢类抗生素配伍的稳定性考察[J];抗感染药学;2009年04期

9 孙立权;张喻雯;范新苑;刘聪;姚国伟;罗爱芹;;克拉霉素相关物的研究进展[J];化学试剂;2012年12期

10 杜薇;邹巧根;孙莉莉;张尊建;;色谱及其联用技术在药物杂质分析中的应用[J];海峡药学;2013年05期

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1 田文静;杨化新;;多肽类药物的杂质控制[A];2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C];2012年

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1 王明艳;过渡金属化合物修饰电极的制备和应用研究[D];南京理工大学;2011年

2 张代辉;液相色谱—串联质谱技术对食品中主要兽药残留的研究[D];吉林大学;2011年

3 巫杨;几种典型抗生素药物在水体及土壤中的环境行为及呼吸抑制的研究[D];东华大学;2011年

4 吴维;天津市供水系统中抗生素检测与控制方法的研究[D];天津大学;2012年

5 吴远远;毛细管电泳法用于药材有效成分和体液内药物的分析研究[D];河北大学;2013年

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1 张红娟;抗生素菌渣堆肥化处理研究[D];郑州大学;2010年

2 姜美美;新型组合填料塔处理抗生素废水的研究[D];华南理工大学;2011年

3 孙建强;盐酸头孢吡肟的合成研究[D];中国海洋大学;2011年

4 刘文;有关物质分析中HPTLC与HPLC的相关性研究[D];中国药品生物制品检定所;2011年

5 芦丽;混合模式色谱柱在抗生素质量分析中的应用暨头孢曲松降解杂质研究[D];中国药品生物制品检定所;2011年

6 王彦青;盐酸头孢吡肟合成工艺的研究[D];沈阳药科大学;2007年

7 劳佳;7种常用β-内酰胺类抗生素与8种输液的配伍稳定性研究[D];沈阳药科大学;2008年

8 王朋华;几种头孢类抗生素在污水处理过程中的分布特征及其环境行为研究[D];上海交通大学;2009年

9 叶学敏;药物活性分子在不同离子源下的质谱行为研究[D];浙江工业大学;2009年

10 石丽娟;水环境中典型抗生素类药物的检测分析和生态毒性研究[D];上海交通大学;2010年

【二级参考文献】

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1 龙再浩;陈小青;马中春;;危险度评价中的毒理学关注阈值原则[J];癌变.畸变.突变;2008年01期

2 陈建新,陈杖榴,马安德,陈伟媚,杨志凌;电喷雾电离质谱鉴定合成莱克多巴胺的副反应产物[J];分析化学;2005年01期

3 杨清;马仕洪;胡敏;胡昌勤;;高效液相色谱法测定吉它霉素组分含量[J];分析化学;2006年01期

4 王建;洪利娅;倪坤仪;;液相色谱-蒸发光散射-电喷雾离子阱质谱法测定硫酸异帕米星及其有关物质[J];分析化学;2006年S1期

5 张克俊;孙守迁;唐勇波;司宏宗;;基于基因表达式编程预测醛类化合物急性毒性[J];分析化学;2009年03期

6 林叶新;林润国;李忠海;;20种食品防腐剂抗氧化剂的分子结构与其急性毒性的相关关系研究[J];化工技术与开发;2009年01期

7 温玉麟;;头孢菌素类抗生素的稳定性(上)[J];国外医药(抗生素分册);1990年04期

8 温玉麟;;头孢菌素类抗生素的稳定性(下)[J];国外医药(抗生素分册);1990年05期

9 陈兆坤,胡昌勤;头孢菌素类抗生素的降解机制[J];国外医药(抗生素分册);2004年06期

10 赵劲松,王宇,王海燕,王晓栋,王连生;有机磷酸酯类化合物的定量结构-活性关系及稳健性分析[J];环境化学;2005年05期

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1 朱健;谢颖;陈晓霞;周璟明;陈秀明;方东升;郑卫;;安莎类抗生素电喷雾多级质谱裂解规律的研究[J];中国抗生素杂志;2011年02期

2 刘国强;董静;王弘;万乐人;端裕树;陈世忠;;EGC/GC和EGCG/GCG的ESI-IT-TOF质谱裂解规律研究[J];质谱学报;2009年05期

3 朱健;周璟明;陈晓霞;谢颖;陈秀明;方东升;郑卫;;高效液相色谱-电喷雾多级质谱法对格尔德霉素粗品中各组分的初步判别及分类[J];中国抗生素杂志;2011年03期

4 牛占旗;牛锋;孟芳;孙玉明;韩健;陈大为;;苯骈呋喃酮类化合物的质谱裂解特征研究[J];河北医科大学学报;2008年01期

5 杨帆;肖远胜;章飞芳;薛兴亚;徐青;梁鑫淼;;当归化学成分的HPLC-MS/MS分析[J];药学学报;2006年11期

6 白玉静;卢建秋;张宏桂;;荭草苷、牡荆苷和葛根素碳苷类化合物的电喷雾质谱裂解规律及解析[J];中草药;2010年03期

7 王明奎,吴凤锷,陈耀祖;岩筋菜中三萜的研究[J];药学学报;1993年11期

8 李坤平;高崇凯;李卫民;;牡荆苷和异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷的电喷雾飞行时间质谱研究[J];中国中药杂志;2011年02期

9 张洁;段继诚;梁振;张维冰;张丽华;霍玉书;张玉奎;;东北红豆杉及其伤愈组织粗提物中紫杉醇的HPLC-ESI-MS/MS分析研究[J];药学学报;2006年09期

10 明继阳;陆园园;罗建光;孔令义;;HPLC-MS~n法分析知母中的皂苷类成分[J];中国药科大学学报;2009年05期

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1 缪妙;徐继林;严小军;侯云丹;;甾醇TMS衍生物EI源质谱规律研究[A];2008年全国有机质谱学术会议论文集[C];2008年

2 宋志军;刘鑫;邱声祥;顾玉诚;丁立生;;西番莲中黄酮碳苷的串联质谱分析[A];2008年全国有机质谱学术会议论文集[C];2008年

3 刘鑫;周燕;李帮经;顾玉诚;丁立生;;盐酸羟胺衍生化法在电喷雾质谱区分结构异构体中的应用[A];2008年全国有机质谱学术会议论文集[C];2008年

4 刘明;邓慧敏;林中祥;;12-氨基乙酰脱氢枞胺-取代水杨醛Schiff碱的电喷雾多级质谱研究[A];2008年全国有机质谱学术会议论文集[C];2008年

5 孔令义;;石头花属及相关植物特征性皂苷成分及其降血糖活性[A];中国化学会第八届天然有机化学学术研讨会论文集[C];2010年

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1 史培颖;中药四类成分质谱裂解规律及芪参益气方药代动力学研究[D];浙江大学;2010年

2 钱建钦;β-内酰胺类抗生素及其杂质的质谱裂解规律研究和毒性预测与评价[D];北京协和医学院;2014年

3 郭怀芳;苔类植物中双联苄化合物的质谱和核磁共振规律研究及其在高通量筛选中的应用[D];山东大学;2009年

4 刘晓;盐酸阿比朵尔药代动力学研究[D];沈阳药科大学;2009年

5 程林;伞花木和白头翁中的醌还原酶诱导剂的快速发现[D];浙江大学;2009年

6 孙倩;基于液质联用技术的大小蓟多组分分析与黄酮类成分的药物代谢动力学研究[D];河北医科大学;2013年

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2 苏娜;糖类HPLC-MS分析方法及其质谱裂解规律的研究[D];湖南师范大学;2010年

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5 孙晓昱;β-二氢沉香呋喃类化合物分离及生物活性研究[D];大连工业大学;2009年

6 于福丹;新型有杨氮杂环化合的波谱分析研究[D];郑州大学;2012年

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9 杨思敏;几种中草药提取物中抗氧化活性成分的筛选和鉴定[D];长春师范大学;2013年

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