治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼（Crizotinib）的合成

发布时间：2017-03-30 14:11

  本文关键词：治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼（Crizotinib）的合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：克唑替尼（Crizotinib）化学名3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，它是现在唯一治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)的基因靶向药物。克唑替尼（Crizotinib）在美国获批上市的时间是2011年8月。克唑替尼的作用靶点为ALK、肝细胞生长因子受体(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)，通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。据资料显示，肿瘤缩小的患者达90%，且耐受性较其他化疗药物小。 克唑替尼的初始合成路线一是3-羟基-2-硝基吡啶（化合物2）与（S）-取代苯乙醇（化合物3）在三苯基膦及DIAD条件下发生Mitsunobu反应，再进行硝基还原反应，在铁粉及酸性条件下还原成胺基，随后在0℃冰水浴下乙腈作溶剂加入NBS进行溴代，氨基Boc保护，后在二价钯催化下与联硼烷频哪醇酯反应并脱Boc保护，最后与4-碘代吡唑衍生物在钯催化下发生Suzuki偶联反应得到克唑替尼。该路线可对于终产物的吡唑环上的R基团进行变化，当R基团为哌啶环时合成的即为克唑替尼。改进的合成路线二是2，6-二氯-3-氟-苯乙酮先经还原反应生成醇、再进行Mistunobu反应、还原反应、NBS溴代反应、手性拆分、Suzuki偶联、最后脱Boc保护制得crizotinib；或者先将2，6-二氯-3-氟-苯乙酮还原、乙酰化，，再经手性拆分、去乙酰化得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇，再经Mitsunobu反应、还原、NBS溴代、Suzuki偶联、脱保护制得crizotinib。 克唑替尼的合成路线二与路线一不同之处是在Suzuki偶联对反应底物进行了改变。将路线一的线性反应变成了汇合的反应，分别合成两个重要的中间体化合物14和化合物6。首先是将化合物10在碱性条件下进行磺酰基取代反应后与4-碘代吡唑反应后得到化合物13，在二价钯催化下与双联频哪醇硼酸酯反应后得到化合物14。随后按照路线一合成化合物6后与化合物14在钯催化剂作用下发生Suzuki偶联反应再脱保护得到终产物Crizotinib（化合物1）。 本文主要是参照合成路线二对其部分反应条件进行改进，减少柱层析等复杂操作，并以较高的产率得到目标产物crizotinib。对关键中间体化合物6的合成条件进行了较细致的分析与研究，第一步：将3-羟基-2-硝基吡啶（化合物2）与（S）-取代苯乙醇化合物3在三苯基膦及DEAD催化条件下发生Mitsunobu反应，96%收率得到化合物4；第二步：在铁粉及盐酸的还原条件下合成化合物5，避免使用毒性大、危险性高的镍做催化剂，无需用氮气保护，反应易操作；第三步：与液溴在冰醋酸溶剂中发生取代反应得到重要中间体6，避免了文献中反应温度-15~-10℃的苛刻要求，且简化了后处理操作，产率相对较高。该路线能以三步共81%的高收率得到重要中间体6，反应条件温和，后处理也较简单。
【关键词】：克唑替尼 合成 非小细胞肺癌 EML4-ALK 靶向治疗 间变性淋巴瘤激酶抑制剂
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪论10-28
• 1.1 非小细胞肺癌及其治疗药物10-15
• 1.1.1 非小细胞肺癌( NSCLC)发展现状10
• 1.1.2 针对非小细胞肺癌的传统细胞毒化学治疗10-11
• 1.1.3 靶向基因治疗现状11-15
• 1.2 激酶（kinase）、c-MET 激酶及抑制剂介绍15-20
• 1.2.1 蛋白酪氨酸激酶(PTK)17
• 1.2.2 受体酪氨酸激酶 c-Met17-18
• 1.2.3 蛋白酪氨酸激酶抑制剂18-20
• 1.2.4 c-Met 激酶抑制剂20
• 1.3 克唑替尼（Crizotinib）背景介绍20-25
• 1.3.1 克唑替尼的的临床前及临床研究22-23
• 1.3.2 克唑替尼的药理作用及药动学特征23-25
• 1.4 现有克唑替尼（Crizotinib）合成路线总结25-27
• 1.4.1 已有克唑替尼的合成路线25-26
• 1.4.2 不同合成路线的优缺点26-27
• 1.5 实验目的和意义27-28
• 第二章 克唑替尼（Crizotinib）的合成28-39
• 2.1 实验路线选择28-29
• 2.2 结果与讨论29-35
• 2.2.1 关键中间体化合物 6 的合成29-32
• 2.2.2 终产物克唑替尼的合成路径32-34
• 2.2.3 合成工艺的创新点34-35
• 2.3 小结35
• 2.4 实验部分35-39
• 2.4.1 仪器与试剂35-36
• 2.4.2 实验步骤36-39
• 参考文献39-46
• 附图46-48
• 作者简介48-49
• 致谢49

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 陈益萍;陆舜;;晚期非小细胞肺癌靶向治疗临床研究新进展[J];实用肿瘤杂志;2012年05期

  本文关键词：治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼（Crizotinib）的合成，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：277310