核酸—配体分子对接方法的研究

发布时间：2017-04-01 10:01

  本文关键词：核酸—配体分子对接方法的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：作为一种可靠的药物设计方法,分子对接方法现已被广泛应用于药物研发领域。高效的构象搜索方法与精确的打分函数是评价分子对接方法精度的两个关键因素。其中,打分函数不仅是构象搜索方向的依据,也是区分活性构象与非活性构象的依据。因此,发展精确的打分函数和分子对接方法是药物设计领域的重要研究方向之一。核酸包括脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)和核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA),是生物体内遗传信息的携带者和传递者,控制着生命活动的各个进程。近年来,与核酸相关的多种疾病机制逐渐为人们所认识,以核酸为靶标的药物设计也越来越受到人们的关注。尽管打分函数和分子对接方法历经一个多世纪的发展,已取得了长足的进步,然而,现有方法大多面向蛋白质-配体体系发展而来,针对核酸-配体体系的方法仍然或缺。此外,由于核酸与蛋白质的结构、物理化学性质等不同,适用于蛋白质-配体体系的打分函数与分子对接方法并不一定适用于核酸-配体体系。因此,针对核酸-配体体系,发展DNA-配体和RNA-配体的打分函数和分子对接方法仍是药物设计领域亟待解决的问题之一。 本文分别以DNA和RNA为研究对象,集中于研究和发展DNA-配体和RNA-配体的打分函数与分子对接方法。在第2章中,本文以DNA-配体为研究体系,对本课题组前期发展的DNA-配体分子对接方法iDNASBinder与其他主流分子对接方法(如AutoDock和Glide等)的计算模拟精度进行测试评估,结果表明iDNASBinder在DNA-配体活性结合模式的预测以及打分函数的敏感性方面均显著优于其他方法,为基于DNA的药物设计方法提供了方法基础。在第3章中,本文以RNA-配体为研究体系,基于反玻尔兹曼统计原理,通过统计RNA-配体复合物晶体结构,发展了RNA-配体知识型打分函数,并依据AMBER力场的分子间作用函数形式和其针对RNA体系的力场参数,发展了RNA-配体力场型打分函数,设计了RNA-配体分子对接多目标优化模型,最终发展了RNA-配体的分子对接方法RNABinder,针对45个RNA-配体复合物的测试集,通过与其他分子对接方法(如AutoDock和Glide)的对比测试发现,RNABinder的复原率为40.00%,优于Glide SP(35.56%)和Glide XP(33.33%),但低于AutoDock的复原率(68.89%),表明RNABinder可以较为理想地识别RNA-配体活性结合模式,具有相对较高的计算可靠性。 综上所述,本文针对核酸体系,研究了DNA-配体分子对接方法,发展了RNA-配体分子对接方法RNABinder,为靶向核酸的药物设计提供了有力的依据。
【关键词】：核酸 药物设计 打分函数 分子对接
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R91-39
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪言10-20
• 1.1 计算机辅助药物设计方法简介10
• 1.2 分子对接方法的发展10-16
• 1.2.1 分子对接的理论基础与方法简介11-12
• 1.2.2 分子构象采样方法概述12
• 1.2.3 打分函数12-16
• 1.3 针对核酸的分子对接方法16-18
• 1.3.1 核酸在药物研发中的意义16-17
• 1.3.2 针对核酸体系的分子对接方法的研究现状17-18
• 1.4 本文的主要研究思路与内容18-19
• 1.5 本章小结19-20
• 第2章 DNA-配体分子对接方法的研究20-32
• 2.1 研究背景与意义20-22
• 2.1.1 DNA靶标简介20-21
• 2.1.2 iDNASBinder方法简介21-22
• 2.2 方法流程22-25
• 2.2.1 测试集的准备与处理22
• 2.2.2 对接精度测试22-23
• 2.2.3 虚拟筛选精度测试23-24
• 2.2.4 iDNASBinder对配体与DNA序列的选择性识别性评估24-25
• 2.3 结果与讨论25-30
• 2.3.1 对接精度测试结果25-29
• 2.3.2 虚拟筛选精度测试结果29
• 2.3.3 iDNASBinder对配体与DNA碱基序列选择性识别模拟结果29-30
• 2.4 本章小结30-32
• 第3章 RNA-配体分子对接方法RNABinder的发展32-52
• 3.1 研究背景与意义32-33
• 3.1.1 RNA靶标简介32-33
• 3.2 RNABinder的算法设计33-43
• 3.2.1 RNA-配体打分函数的设计33-39
• 3.2.2 RNABinder的设计39-43
• 3.3 结果与讨论43-51
• 3.3.1 RNA-配体知识型打分函数43-45
• 3.3.2 RNABinder的精度测试45-48
• 3.3.3 RNABinder的虚拟筛选精度测评48-51
• 3.4 本章小结51-52
• 第4章 全文总结与展望52-54
• 4.1 全文总结52-53
• 4.2 展望53-54
• 参考文献54-64
• 硕士期间发表论文64-65
• 致谢65-67
• 附录167-68

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 徐珩,刘谦;DNA复制调控与人类重大疾病——我国生物医学科学中长期战略发展的一个方向[J];中国生物工程杂志;2003年10期

  本文关键词：核酸—配体分子对接方法的研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：280398