靶向线粒体的功能性过氧化氢荧光探针的设计、合成及研究

发布时间：2017-04-01 22:05

  本文关键词：靶向线粒体的功能性过氧化氢荧光探针的设计、合成及研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：线粒体作为细胞的能量工厂,是细胞中活性氧(reactive oxygen species, ROS)的主要来源。活性氧在诸多生理过程中发挥着重要作用,有证据表明其与衰老、癌症、神经退行性疾病等均相关,因此越来越受到人们的关注。在正常生理状态下,体内各ROS都维持着稳态。过氧化氢(H2O2)是线粒体内含量最大的一类ROS,调节着体内诸多重要的生理过程,正常生理条件下体内过氧化氢维持在稳态,但当细胞受到刺激时,会产生氧化应激状态,从而产生大量H2O2累积,有多重证据表明,其与多种疾病例如心脏病、糖尿病、神经退行性疾病,衰老等有密切联系,因此检测线粒体内活性氧变得十分重要,而传统意义的活性氧荧光探针只能检测线粒体活性氧,不具有线粒体调节功能。我们课题组在对实验室化合物进行线粒体膜电位高通量筛选的时候发现硫黄菊素(Sulphuretin, sul)具有降低线粒体膜电位、增加葡萄糖消耗和乳酸生成,减少胆固醇和甘油三酯累积等线粒体及细胞代谢的调节作用,并且其共轭的多酚结构也使其具有一定的荧光性质,然而其靶向性差,易产生非特异性作用。为了克服上述缺点,我们考察了硫磺菊素的构效关系,并根据构效关系,在接下去的改造中,在硫磺菊素中引入含有线粒体靶向基团三苯基膦阳离子(Triphenylphosphonium, TPP)的侧链,使其具有靶向线粒体的功能。接着我们又将酚羟基用硼酸酯开关替换,设计并合成了S7,S8,Sox7,Sox8,使之成为功能性线粒体过氧化氢的特异性荧光探针。我们发现这一系列探针都能显著降低线粒体膜电位、增加葡萄糖消耗和乳酸生成、促进线粒体自噬、并且还具有优良的抗击氧化应激的功能。在荧光探针性质方面,S7无荧光,Sox7有较强荧光,S7在线粒体内可以被过氧化氢氧化生成Sox7,使荧光增强,从而实现了作为荧光探针检测线粒体内过氧化氢的功能。至此,我们设计并合成了既能调节线粒体功能,又能检测线粒体内过氧化氢的功能性荧光探针。
【关键词】：线粒体 过氧化氢 功能性 荧光探针
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 1 线粒体活性氧及其小分子荧光探针研究进展11-21
• 1.1 活性氧与线粒体11-12
• 1.2 靶向线粒体技术12-14
• 1.3 靶向线粒体的活性氧荧光探针14-21
• 1.3.1 超氧阴离子探针15-16
• 1.3.2 过氧化氢荧光针16-18
• 1.3.3 次氯酸荧光探针18-19
• 1.3.4 过氧亚硝酸离子荧光探针19-21
• 2 硫黄菊素衍生物与功能性过氧化氢探针的设计、合成与研究21-49
• 2.1 硫磺菊素的发现及其功能的研究21-25
• 2.2 改造思路及结果25-32
• 2.2.1 设计思路及构效关系的考察25-27
• 2.2.2 化合物的合成方法27-29
• 2.2.3 硫磺菊素衍生物的活性结果及构效关系29-30
• 2.2.4 硫磺菊素衍生物的荧光性质30-32
• 2.3 靶向线粒体的功能性过氧化氢荧光探针的设计、合成与评价32-48
• 2.3.1 探针的设计思路32-35
• 2.3.2 探针的合成35-36
• 2.3.3 探针对线粒体功能调节的研究36-40
• 2.3.4 探针的胞外荧光评价40-42
• 2.3.5 细胞水平荧光评价42-48
• 2.4 本章小结48-49
• 3 全文总结49-50
• 4 实验部分50-71
• 4.1 硫磺菊素衍生物及探针的合成50-66
• 4.2 生物实验部分66-71
• 附录一71-73
• 附录二73-74
• 参考文献74-77
• 致谢77

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本文编号：281364