莫西沙星在腹腔感染大鼠中的药动学和药效学及种属间的外推研究

发布时间：2017-04-11 17:11

  本文关键词：莫西沙星在腹腔感染大鼠中的药动学和药效学及种属间的外推研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:1.建立大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli 6857)引起的大鼠腹腔感染模型,研究莫西沙星(Moxifloxacin)在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学。2.建立莫西沙星在腹腔感染大鼠中的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,并进行种属间的外推至人,预测莫西沙星在不同种属、不同年龄人群中的药动学行为和组织分布情况,促进临床合理用药。方法:1.大鼠血浆中莫西沙星药物浓度测定方法:高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC);色谱柱:Kromasil C18(150mm×4.6 mm,5μm);流动相:1%三乙胺(磷酸调pH至2.8) 甲醇(38:62,V:V);紫外检测波长:296 nm;流速:1.0 mL·min-1;进样量:20μL;灵敏度:0.005AUFS;柱温:室温;内标物:环丙沙星。2.莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学研究:通过左下腹腔注射临床分离的E.coli 6857菌液(浓度为2×109 CFU/mL),建立大鼠腹腔感染模型。24只SD大鼠随机分为治疗组和对照组。在感染后2 h,治疗组给予单剂量莫西沙星注射液40 mg/kg,对照组给予等量生理盐水。于给药前0 h和给药后的4 h、8 h、24 h内眦取血,测定血中细菌计数值。治疗组大鼠分别在给药后的5 min、10 min、20 min、30 min、1 h、2 h、4 h、8 h、24 h取血,用HPLC法测定大鼠血浆中莫西沙星的药物浓度。计算莫西沙星抗E.coli 6857的PK/PD参数值,并绘制莫西沙星24 h杀菌曲线。3.大鼠生理药动学模型的建立和种属间的外推研究:根据莫西沙星的理化性质参数、体外数据及给药信息等建立莫西沙星在大鼠中的生理药动学模型,利用实验测得的药动学数据对模型进行验证。将成功建立和验证的大鼠PBPK模型通过种属间的外推至人,建立莫西沙星在人体中的PBPK模型,并用文献中实测血药浓度数据对模型进行再次验证;再将模型外推至老年男性和女性人群,预测莫西沙星在不同年龄人群中的药动学行为和组织分布特点。结果:1.大鼠血浆中莫西沙星药物浓度测定方法:在本研究的色谱条件下,莫西沙星保留时间约为21 min,内标物环丙沙星保留时间约为7.8 min,最低检测浓度为0.2μg·mL-1,标准曲线方程为:y=0.29x+0.0497(R2=0.9995),线性关系良好。线性范围为0.2~20.0μg·mL-1。低、中、高三个浓度的平均绝对回收率为76.27%,平均方法回收率为99.37%,日内和日间精密度试验的RSD均在10%以内,重复性试验RSD为1.22%,稳定性试验RSD均小于5.6%。。2.莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学研究:莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学参数Cmax、t1/2、AUC0-24、CL和V分别为11.151μg·mL-1、2.936h、28.913 h·μg·mL-1、0.287 L·h-1和1.709 L。最终得到Cmax/MIC和AUC/MIC参数值分别为185.85和481.88 h。莫西沙星在腹腔感染大鼠体内抗E.coli的24 h杀菌曲线显示,大鼠接受药物治疗4~8 h后,血中细菌计数显著下降约有3个Log值左右,治疗24 h后,血中细菌几乎被全部清除。3.大鼠PBPK模型的建立和种属间的外推研究:研究建立了莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的PBPK模型,通过验证,结果显示模型预测的血药浓度时间曲线与实验实测值拟合良好,倍数误差均在2倍范围以内,模型可靠。通过种属间外推至人体的模型后,验证结果显示拟合良好,模型可靠。最终模型预测莫西沙星在不同年龄人群中药动学行为结果显示,莫西沙星在不同年龄人群中的血药浓度并没有显著差别。莫西沙星在人体组织中分布广泛,在大多数组织中的浓度均高于血浆药物浓度。在红骨髓、肾、肝、脾、心、皮肤、肌肉和肺中的组织/血浆浓度比值分别为2.72、2.20、2.11、1.85、1.74、1.62、1.60和1.34。结论:本研究建立的HPLC测定大鼠血浆中莫西沙星的药物浓度方法具有较高专属性和灵敏度,重现性好,可以满足血药浓度测定和药动学研究的要求。成功建立了临床分离E.coli 6857的腹腔感染模型,莫西沙星对抗E.coli所致的腹腔感染显示出良好的抗菌效果。PBPK模型可以可靠预测药物在不同种属间的药动学行为和组织分布情况。不同年龄人群中,莫西沙星的药动学行为并没有显著差别,无需调整给药剂量。莫西沙星的组织浓度分布预测结果提示莫西沙星可用于治疗骨髓炎、腹腔感染及心内膜炎,但同时应监测由于药物浓度过高引起的不良反应。
【关键词】：莫西沙星 腹腔感染 药动学 药效学 PBPK 模型
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 缩略语/符号说明12-13
• 前言13-16
• 研究现状、成果13-14
• 研究目的、方法14-16
• 一、莫西沙星血药浓度测定方法学研究16-23
• 1.1 仪器和试剂16
• 1.1.1 仪器16
• 1.1.2 试药与试剂16
• 1.2 方法16-18
• 1.2.1 色谱条件16-17
• 1.2.2 溶液配制17
• 1.2.3 血浆标准曲线的制备17
• 1.2.4 精密度试验17-18
• 1.2.5 回收率试验18
• 1.2.6 重复性试验18
• 1.2.7 稳定性试验18
• 1.2.8 血浆样品预处理18
• 1.3 结果18-21
• 1.3.1 方法专属性18-19
• 1.3.2 血浆标准曲线19-20
• 1.3.3 精密度试验20
• 1.3.4 回收率试验20-21
• 1.3.5 重复性试验21
• 1.3.6 稳定性试验21
• 1.4 讨论21-23
• 1.4.1 检测波长的选择21-22
• 1.4.2 流动相的选择22
• 1.4.3 内标物质的选择22
• 1.4.4 血浆处理方法额选择22-23
• 二、莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学和药效学研究23-33
• 2.1 对象和材料23-24
• 2.1.1 实验动物、菌株和培养基23
• 2.1.2 试药与试剂23
• 2.1.3 仪器、材料和软件23-24
• 2.2 方法24-27
• 2.2.1 最低抑菌浓度（Minimul inhibitory concentration, MIC）的测定24
• 2.2.2 大肠埃希菌菌液的配制24-25
• 2.2.3 人工胃液25
• 2.2.4 大鼠腹腔感染模型的制备25
• 2.2.5 分组及治疗方法25-26
• 2.2.6 样品采集和处理26
• 2.2.7 血中细菌计数的测定26-27
• 2.2.8 莫西沙星药动学和药效学参数的计算27
• 2.3 结果27-31
• 2.3.1 MIC值27
• 2.3.2 感染症状和疗效观察27
• 2.3.3 莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学27-29
• 2.3.4 莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药效学29-31
• 2.4 讨论31-33
• 2.4.1 大鼠腹腔感染模型的建立31
• 2.4.2 莫西沙星在大鼠体内的药动学31
• 2.4.3 莫西沙星在大鼠体内的药效学31-33
• 三、大鼠PBPK模型的建立和种属间外推的研究33-46
• 3.1 对象和方法33-35
• 3.1.1 研究对象33
• 3.1.2 药品和试剂33
• 3.1.3 仪器、材料和软件33
• 3.1.4 大鼠腹腔感染模型的建立、给药治疗和血样测定33
• 3.1.5 体外数据的获取33-34
• 3.1.6 大鼠PBPK模型的建立和验证34
• 3.1.7 PBPK模型种属间的外推和验证34-35
• 3.1.8 数据处理和统计分析35
• 3.2 结果35-42
• 3.2.1 莫西沙星体外数据35-36
• 3.2.2 莫西沙星在腹腔感染大鼠体内的药动学研究36
• 3.2.3 大鼠PBPK模型的建立和验证36-37
• 3.2.4 PBPK模型种属间的外推和验证37-40
• 3.2.5 莫西沙星在大鼠组织中的分布40-41
• 3.2.6 莫西沙星在人体组织中的分布41-42
• 3.3 讨论42-46
• 3.3.1 PBPK模型的建立和验证43
• 3.3.2 莫西沙星在不同人群中的药动学行为43-44
• 3.3.3 莫西沙星的组织分布特性44-46
• 结论46-47
• 参考文献47-53
• 发表论文和参加科研情况说明53-55
• 综述 莫西沙星在不同人群中的药动学和组织分布特点综述55-61
• 综述参考文献58-61
• 致谢61

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 陈一农;张吟;;固相萃取-高效液相色谱法测定人血清中头孢吡肟浓度[J];中国医院药学杂志;2006年04期

  本文关键词：莫西沙星在腹腔感染大鼠中的药动学和药效学及种属间的外推研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：299556