胰岛淀粉样蛋白聚集的小分子类和多肽类抑制剂的作用机理研究

发布时间：2017-05-05 15:12

  本文关键词：胰岛淀粉样蛋白聚集的小分子类和多肽类抑制剂的作用机理研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：Ⅱ型糖尿病是糖尿病四种类型中发生最为普遍的,它的发生与人类胰岛淀粉样蛋白的错误折叠和聚集密切相关。这种由蛋白错误折叠和异常聚集所致的疾病,通常称为构象病。发展抑制蛋白错误折叠和聚集的抑制剂一直被认为是抗击蛋白构象病最有前景的一种策略。当前,蛋白错误折叠抑制剂主要有两大类：小分子和多肽,但它们的作用机制还不明确。理解这些抑制剂的作用机制对于今后新型抑制剂的设计具有重要意义,基于此,本论文利用分子动力学模拟技术研究了两种天然小分子和一种多肽类抑制剂对胰岛淀粉样蛋白聚集的抑制机理。论文第一部分先以阿尔茨海默病、帕金森病和Ⅱ型糖尿病三种代表性疾病为例对蛋白质构象病的发生和发展状况进行总结,然后介绍淀粉样蛋白异常聚集的机制及现有的防治措施,最后对分子动力学模拟技术的理论原理和本论文中用到的重要分析方法进行简单的概述。论文第二部分研究的是天然小分子中的代表性抑制剂儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)对胰岛淀粉样蛋白低聚体的影响,对全长蛋白的五聚体、十聚体与EGCG的复合物分别进行200 ns的分子模拟。结果表示EGCG能显著地破坏该蛋白低聚体的结构稳定性。在识别的最可能的结合位点S1上,EGCG与胰岛淀粉样蛋白主要通过形成强的氢键、疏水和π-π相互作用来发挥抑制作用。论文第三部分结合分子动力学模拟和MM/GBSA方法研究了另一种效果显著的天然多酚类抑制剂白藜芦醇(resveratrol)对全长胰岛淀粉样蛋白的五聚体的抑制和重构机理。对于初步识别的两个结合位点(Site Ⅰ和Site Ⅱ), MM/GBSA计算结果表明在Site Ⅱ上白藜芦醇和胰岛淀粉样蛋白具有更强的结合能力,因此Site Ⅱ更有可能是白藜芦醇在胰岛淀粉样蛋白上的结合位点。论文第四部分以阐明胰岛淀粉样蛋白核心肽段类似物对蛋白低聚化过程的抑制机制为目的,选用NFGAIL-GI(Gly24和Ile26的肽键NH进行甲基化处理)作为多肽抑制剂,NFGAIL八聚体作为胰岛淀粉样蛋白低聚体并结合NFGAIL游离单体进行分子模拟。结果表明八聚体两侧化学环境的不同影响着游离单体的聚集趋势,即p-片层面的D链方向更有利于低聚物的生长和延长。同时,本工作也揭示了多肽抑制剂(NFGAIL-GI)在D链方向p-片层面的末端实现对游离单体聚集的抑制。整个论文从原子水平上探讨了小分子和多肽两类抑制剂对胰岛淀粉样蛋白聚集的抑制机理,所获结果可以为今后发现和设计新型抗蛋白折叠药物提供重要的理论指导。
【关键词】：蛋白质构象病 胰岛淀粉样蛋白 小分子抑制剂 多肽类抑制剂 分子动力学模拟
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-9
• 第一章 研究背景9-19
• 1.1 蛋白质构象病与蛋白质的错误折叠、聚集9-14
• 1.1.1 蛋白质构象病9-11
• 1.1.2 淀粉样蛋白及其错误折叠、聚集的机制11-12
• 1.1.3 构象病现有的防治措施12-13
• 1.1.4 蛋白质错误折叠的抑制剂13-14
• 1.2 理论和方法14-18
• 1.2.1 分子动力学模拟14-15
• 1.2.2 分子动力学模拟轨迹分析15-17
• 1.2.3 分子动力学模拟在研究胰岛淀粉样蛋白错误折叠和聚集抑制剂作用机理中的应用17-18
• 1.3 小结18-19
• 第二章 多酚类抑制剂EGCG对胰岛淀粉样蛋白低聚体的影响及其结合位点识别的分子模拟研究19-32
• 2.1 研究背景19-20
• 2.2 模型和方法20-21
• 2.2.1 模型准备20
• 2.2.2 分子动力学模拟20-21
• 2.3 结果和讨论21-30
• 2.3.1 体系的平衡21-22
• 2.3.2 EGCG诱导胰岛淀粉样蛋白低聚体发生的整体结构变化22-26
• 2.3.3 EGCG对胰岛淀粉样蛋白低聚体的解聚机制26-30
• 2.4 结论30-32
• 第三章 白藜芦醇对胰岛淀粉样蛋白低聚体抑制和重构机制的分子模拟研究32-43
• 3.1 研究背景32-33
• 3.2 模型和方法33-34
• 3.3 结果和讨论34-42
• 3.3.1 体系的平衡34-36
• 3.3.2 白藜芦醇对胰岛淀粉样蛋白五聚体结构的影响36-38
• 3.3.3 白藜芦醇在胰岛淀粉样蛋白五聚体上结合位点的识别38-42
• 3.4 结论42-43
• 第四章 胰岛淀粉样蛋白核心肽段类似物抑制蛋白低聚化过程的分子机制研究43-52
• 4.1 研究背景43-44
• 4.2 模型和方法44-45
• 4.3 结果和讨论45-51
• 4.3.1 体系的平衡45
• 4.3.2 多肽抑制剂引起的IAPP_(22-27)八聚体的构象变化45-49
• 4.3.3 多肽抑制剂、游离单体和聚集体三者间的相互作用情况49-51
• 4.4 结论51-52
• 参考文献52-65
• 在学期间的研究成果65-66
• 致谢66

【共引文献】

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  本文关键词：胰岛淀粉样蛋白聚集的小分子类和多肽类抑制剂的作用机理研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：346580