复治抗结核新方案大鼠体内药动学研究

发布时间：2017-05-09 19:02

  本文关键词：复治抗结核新方案大鼠体内药动学研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来随着耐多药结核(MDR-TB)和广泛耐多药结核(XDR-TB)的日益增多,结核病(TB)依然严重危害人类的健康。由于复治肺结核患者的复杂性和难治性,已经成为我国MDR-TB和XDR-TB的主要产出人群。目前对于结核病的治疗常采用多药联合长期治疗,以利于增强疗效同时预防耐药结核发生。特别对于MDRTB和XDR-TB患者,通常需要五种或五种以上药物联合治疗。但是由于不同抗结核药物间相互作用(DDI)等因素会影响药物的药动学和药效学改变,因此对于抗结核药物进行治疗药物监测(TDM)显得异常重要。由莫西沙星(Mfx)、利福布汀(Rfb)、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺(PZA)和帕司烟肼(Dip)组成的复治抗结核新方案在临床尚未广泛应用,且其药代动力学也未见报道。本文分别采用眼眶取血和微透析(MD)技术,结合高效液相色谱紫外检测法(HPLC-UV)和液质联用法(HPLC-MS)法,较为全面的研究复治抗结核新方案中Mfx、Rfb、EMB、PZA和Dip在SD大鼠血浆和肺组织中的药代动力学特征,为临床使用该复治抗结核新方案提供参考数据和理论依据。一、复治抗结核新方案大鼠血浆药动学研究本章采用眼眶取血方法结合HPLC-UV和HPLC-MS法采集并测定正常SD大鼠血浆中经灌胃复治抗结核新方案后各药物浓度,并与单独给药时各药物血浆浓度进行比较,探索药动学变化特点,为临床合理使用新方案提供参考数据和理论依据。Mfx、PZA和Dip采用HPLC-UV测定,Rfb和EMB采用HPLC-MS法测定。18只SD大鼠随机分为6组:Mfx(40 mg/kg)、Rfb(30 mg/kg)、EMB(90mg/kg)、PZA(150mg/kg)和Dip(120mg/kg)单独给药组,以及五药联合给药组(给药剂量同单独给药组),比较联合给药与单独给药后五种药物的药动学差异。各自药物在测定的线性范围内关系良好;提取回收率及日内、日间精密度均符合方法学测定要求。结果发现与单药相比,联合用药后,五种药物药代动力学参数均发生了明显变化(P0.05),利福布汀AUC0-t降低14.29%,t1/2由(14.62±1.90)h延长为(18.39±1.19)h;莫西沙星和吡嗪酰胺的AUC0-t、Cmax和t1/2均增加;乙胺丁醇AUC0-t由(12.32±1.61)mg·L-1·h-1降低为(8.13±0.68)mg·L-1·h-1,Cmax降低65.46%;帕司烟肼中对氨基水杨酸的AUC0-t降低42.93%,Cmax由(81.02±2.31)mg·L-1降低为(44.09±4.74)mg/L;帕司烟肼中异烟肼AUC0-t降低39.53%。本实验发现复治抗结核新方案五药联合使用时的血浆药代动力学参数较各药物单独给药时均有不同程度的改变,但是结合药效学分析,联合用药时各药物均达到了对MTB治疗有效的药动学参数,莫西沙星和吡嗪酰胺比其各自单独给药时的峰浓度更高,在保证疗效的同时需要注意观察其药物相关不良反应,必要时适当调整给药剂量。帕司烟肼、利福布汀、乙胺丁醇吸收虽有不同程度的下降,但均高于各药物对于MTB的最低抑菌浓度,提示能在确保对MTB有效情况下可减少相关毒副反应发生。二、复治抗结核新方案大鼠肺组织药动学研究本章采用MD技术结合HPLC-MS采集并测定复治抗结核新方案中五种药物在正常SD大鼠肺组织的药物浓度,并与各自药物单独给药时肺部药物浓度进行比较,探索药动学变化特点,为临床合理使用新方案提供肺组织药代动力学依据。Mfx、PZA、Dip、Rfb和EMB均采用HPLC-MS法测定。分组与第一章相同,18只SD大鼠随机分为6组,Mfx、Rfb、EMB、PZA和Dip五个单独给药组分别给药40、30、90、150和120 mg/kg,五药联合给药组,给药剂量同单独给药组。统计学分析比较联合给药与单独给药后五种药物在肺组织中的药动学差异。各自药物在测定的线性范围内关系良好;提取回收率及日内、日间精密度均符合方法学测定要求。联合用药与单药组相比,五个药物药代动力学参数发生了明显变化(P0.05),莫西沙星AUC0-∞增加79.62%;利福布汀Cmax降低38.20%;乙胺丁醇AUC0-t降低30.13%,Cmax由1.64±0.26 mg/L降低为1.12±0.06 mg/L;吡嗪酰胺、帕司烟肼(对氨基水杨酸)、帕司烟肼(异烟肼)AUC0-t、Cmax均增高。结合药效学,本章研究发现与单独用药相比,联合用药时莫西沙星、吡嗪酰胺、帕司烟肼肺组织浓度增高,提示对MTB作用增强;而利福布汀、乙胺丁醇吸收虽有下降,但仍高于其各自对MTB的MIC。提示该方案在肺组织中具有良好的药代动力学依据。
【关键词】：复治肺结核 微透析 药代学 药效学 高效液相色谱 大鼠
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 英文缩略词表11-12
• 第一章 复治抗结核新方案大鼠血浆药动学研究12-44
• 前言12-14
• 实验材料及方法14-19
• 一、实验对象和实验器材14-15
• 二、实验方法15-19
• 实验结果19-34
• 一、色谱条件方法学验证19-23
• 二、单药组实验结果23-25
• 三、联合给药组实验结果25-29
• 四、单独用药组与联合用药组比较29-34
• 讨论34-38
• 参考文献38-44
• 第二章 复治抗结核新方案大鼠肺部药动学研究44-76
• 前言44-46
• 实验材料及方法46-53
• 一、实验对象和实验器材46-47
• 二、实验方法与实验步骤47-53
• 实验结果53-66
• 一、色谱条件方法学验证53-55
• 二、单药组实验结果55-58
• 三、联合给药组实验结果58-61
• 四、单药组与联合用药组的比较61-66
• 讨论66-71
• 参考文献71-76
• 全文总结76-78
• 综述 耐多药结核病的化学治疗方案78-87
• 参考文献84-87
• 在读期间发表论文和参加科研工作情况说明87-89
• 致谢89

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本文编号：353073