酰基四氢-β-咔啉类化合物通过靶向USP15进而调控TGFβ信号通路活性的结构优化与探究

发布时间：2017-05-10 03:09

  本文关键词：酰基四氢-β-咔啉类化合物通过靶向USP15进而调控TGFβ信号通路活性的结构优化与探究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：TGFβ信号通路是一种多功能的细胞因子,由生物体内多种组织细胞分泌,能够广泛参与多种细胞功能,比如细胞的迁移、凋亡、增殖以及上皮间充质的转化。TGFp信号通路的异常会导致纤维化、动脉粥样硬化以及肿瘤等多种疾病,更为重要的是,一系列临床研究表明,TGFβ信号通路在肿瘤的发生发展过程中发挥着极其重要的调控作用。该信号通路体系庞大,与其他信号通路相互交联,虽然目前针对TGFp信号通路的抑制剂很多,但是大多数都处在临床前研究阶段,因此针对TGFβ信号通路在肿瘤中的研究现状,寻找一种有效的突破口尤为关键。最近有文献报道,在人神经胶质细胞瘤动物模型中抑制USP15基因的表达,可使TGFβ信号通路活性得到抑制而且肿瘤不再生长,另外在多种肿瘤细胞系中USP15都会出现异常的高表达,这都表明USP15能够参与TGFβ信号通路的调控,在肿瘤的发生发展中起到了关键性作用,预示着USP15可以作为治疗肿瘤的一个潜在靶点,但对其更深入的研究受限于无特异性的抑制剂。文献检索发现,目前除了广谱抑制剂PR-619之外,还没有特异性靶向USP15的抑制剂报道。为发现新型USP15抑制剂并探讨其在肿瘤治疗中的作用,我们基于前期TGFp信号通路抑制剂的研究成果,通过对实验室现有的四氢-p-咔啉类化合物库进行USP15抑制活性筛选,发现了一类潜在的靶向USP15的抑制剂。在此基础上,本论文继续对四氢-p-咔啉这一核心结构骨架进行全面系统的结构改造,包括在四氢-p-咔啉的7号位置进行结构多样性取代以及在苯乙酰基的邻位引入F原子,从而补全了母核结构的取代位置和取代类型,通过对USP15酶活性筛选,发现醇胺类取代的小分子不但有良好的特异性,而且具有明显的抑制活性；同时F原子的引入提升了相关化合物的抗细胞迁移能力。最后改造优化得到了优势小分子化合物31；另一方面尝试通过对化合物31进行生物素(biotin)修饰来探究该类小分子在USP15酶上的具体作用区域。最终完善、明确了比较系统的构效关系,为下一步双取代的改造工作做好了充分的理论准备。
【关键词】：四氢-β-咔啉 TGGβ USP15 肿瘤增殖 肿瘤迁移
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章 绪论10-21
• 第一节 TGFβ/Smad信号通路11-14
• 一、TGFβ、TGFβ超家族以及TGFβ受体11-12
• 二、Smad和Smad蛋白家族12
• 三、TGFβ信号通路及其在肿瘤中的作用12-14
• 第二节 泛素化与去泛素化14-17
• 一、泛素化与蛋白酶体系统14
• 二、泛素-蛋白酶体降解蛋白的作用机制14-15
• 三、去泛素化与泛素特异性蛋白酶15-16
• 四、泛素特异性蛋白酶(USPs)在肿瘤发生发展中的作用16-17
• 第三节 USP15在TGFβ信号通路中的作用17-21
• 一、USP15在TGFβ信号通路中的调控机制17-18
• 二、USPs抑制剂的研究现状和进展18-21
• 第二章 课题设计思路与改造路线21-29
• 第一节 课题设计思路21-24
• 第二节 目标化合物的改造规划24-29
• 一、不含有F原子取代的7号位置的改造24-26
• 二、含有F原子取代的8号位置的改造26-29
• 第三章 化学实验部分29-44
• 第一节 、实验试剂以及仪器29
• 第二节 目标化合物的制备29-44
• 第四章 实验结果与构效关系探究44-60
• 第一节 生物实验原理和方法44-45
• 一、肿瘤细胞体外抗增殖实验原理和方法44-45
• 二、体外抗肿瘤细胞迁移的实验原理和方法45
• 第二节 苯乙酰基-四氢-β-咔啉7号位取代基的改造45-49
• 一、引入醇胺类取代基的改造结果及分析45-48
• 二、引入简单氨基酸残基的改造结果及分析48-49
• 第三节 邻氟苯乙酰基四氢-β-咔啉8号位取代基的改造49-52
• 一、引入醇胺类取代基的改造结果及分析49-51
• 二、引入简单氨基酸残基的改造结果及分析51-52
• 第四节 肿瘤细胞水平生物活性筛选结果52-57
• 第五节 靶向USP15酶活性作用区域的探究57-58
• 第六节 苯乙酰基四氢-β-咔啉结构不同位置改造结构的构效分析58-60
• 第五章 总结讨论与展望60-65
• 第一节 实验总结60-61
• 第二节 讨论分析61-63
• 第三节 实验展望63-65
• 参考文献65-70
• 附录Ⅰ 化合物索引70-73
• 附录Ⅱ 缩略词表73-75
• 附录Ⅲ 在学期间所取得的科研成果75-76
• 致谢76

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