包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物设计、合成及其抗癫痫活性研究

发布时间：2017-05-13 06:15

  本文关键词：包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物设计、合成及其抗癫痫活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：癫痫是最常见的慢性神经疾病,被列为第二大最常见的神经系统疾病,药物是治疗癫痫的主要途径,迄今为止,全球已经有近30余个抗癫痫药物上市应用,这些药物的靶点主要为离子通道(包括Na+、Ca2+、K+等)和Y-氨基丁酸(GABA)受体。尽管有众多的抗癫痫药物应用于临床,但仍然有相当一部分癫痫不能得到较好控制,因此发展新颖结构、高效的抗癫痫药物具有重要的应用价值。沙非酰胺是一种具有多种作用机制的药物,其抗帕金森(Parkinson disease, PD)的治疗适应症近期已经被欧盟批准,同时其抗癫痫的适应症正处在临床Ⅱ期研究阶段。考虑到沙非酰胺新颖的双重离子通道(Na+和Ca2+)调节作用和良好的抗癫痫药效,以及其区别于已有抗癫痫药物的新颖骨架结构,本文以沙非酰胺作为先导结构,开展了全新结构衍生物的设计和抗癫痫药物开发研究。通过系统的文献和专利调研,设计了全新的包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类目标化合物。将目标化合物设定出四个结构修饰区域(A-D),共设计、合成了54个全新结构的沙非酰胺衍生物。应用小鼠MES模型,测试了全部54个目标化合物对小鼠MES的保护率,在25 mg/kg浓度下,共发现了14个化合物对小鼠MES模型有很强的保护作用,其中保护率=100%的有2个(64和108)；75%≤保护率100%的有2个(37和80)；50%≤保护率75%的的有10个(36、43、47、51、62、68、71、76、77、107)。选取 25 mg/kg剂量下保护率大于75%的三个目标化合物(37、64、108),测试它们抗小鼠MES模型的半数有效剂量值(ED5o)。最终发现苯并七元环类化合物108体内抗癫痫活性最强,与阳性药沙非酰胺相比,抗癫痫活性下降了不到一倍(13.72 mg/kg vs 7.66 mg/kg)。基于小鼠MES模型保护活性数据结果,总结归纳了包含苯并脂肪环的氨基酰胺类化合物的构效关系,为进一步的结构优化提供了理论指导。本论文发现的最强活性化合物108的化学结构与沙非酰胺相比,去除了沙非酰胺结构中的手性中心,变成非手性结构化合物。从新药开发的质量研究和安全性研究考虑,非手性药物由于不需要考虑手性异构体的残留和潜在毒副作用,相应的临床前研究工作会减少很多。故本论文开发的全新结构抗癫痫活性化合物108具有良好的开发优势,可以作为抗癫痫候选药物开展进一步的结构优化和成药性评估。
【关键词】：抗癫痫药物 沙非酰胺 小鼠MES模型 苯并脂肪环 离子通道
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 前言10-17
• 1.1 抗癫背景介绍10
• 1.2 抗癫痫药物的发展史10-14
• 1.2.1 早期抗癫痫药物发展10-13
• 1.2.2 近年抗癫痫药物发展13-14
• 1.3 抗癫痫药物的作用机制14-16
• 1.3.1 与γ-氨基丁酸(GABA)受体有关的作用机制15
• 1.3.2 与离子通道有关的作用机制15-16
• 1.4 当前药物缺点与未来前景16-17
• 第2章 包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物设计与合成17-24
• 2.1 包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物的发现与衍生物设计17-19
• 2.2 包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物的合成19-24
• 2.2.1 苯并五元环与苯并六元环类化合物的合成19-21
• 2.2.2 苯并七元环类化合物的设计与合成21-24
• 2.2.2.1 合成路线的设计与选择21-23
• 2.2.2.2 苯并七元环类化合物的合成23-24
• 第3章 目标化合物的抗癫痫活性研究24-32
• 3.1 抗癫痫活性测试方法和初筛浓度的确定24-25
• 3.2 目标化合物抗小鼠MES模型的实验结果25-30
• 3.3 部分目标化合物抗小鼠MES模型ED_(50)的实验结果30-32
• 第4章 包含苯并脂肪环结构的氨基酰胺类化合物的构效关系研究32-34
• 第5章 实验部分34-62
• 5.1 药理活性试验34
• 5.2 中间体及目标化合物的合成34-62
• 5.2.1 中间体的合成及结构鉴定34-45
• 5.2.2 目标化合物的合成及结构鉴定45-62
• 第6章 全文总结62-64
• 参考文献64-67
• 致谢67-68
• 发表论文和专利68-69
• 附录一69-78
• 附录二78-131

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本文编号：361788