帕唑帕尼衍生物的设计、合成和初步的抗肿瘤活性评价

发布时间：2017-05-13 08:07

  本文关键词：帕唑帕尼衍生物的设计、合成和初步的抗肿瘤活性评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：刺激血管生成需要血管内皮生长因子(VEGF)的帮助,血管内皮生长因子受体可以进行高表达,所以它被选作肿瘤靶向治疗的一个非常良好的药物靶点。帕唑帕尼为一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够降低各种各样受体的酪氨酸激酶活性。它是由英国葛兰素史克公司研发的一种口服VEGF-2抑制剂,2009年10月经美国FDA批准上市,适应症为晚期肾细胞癌。临床实验表明,腹泻、脱发和高血压是帕唑帕尼发生概率最高的相关性副反应。而帕唑帕尼最为严重的副反应包括尖端扭转型室性心动过速和动脉血栓形成等等,给患者带来一定的不便。对晚期肾细胞癌患者来说,寻找安全、有效性的药物具有重要的意义。本文还对帕唑帕尼的构效关系进行了深入的研究,以帕唑帕尼为先导化合物,在保留了母核嘧啶环的前提下,以创新和结构新颖性为基础,去掉嘧啶环与吲唑环间的氮原子上的对活性影响不大的甲基,在其嘧啶环C5上增加氯原子,运用生物电子等排理论、氢键作用理论和拼合原理,并且在原有构型的基础上对苯磺酰胺和吲唑环进行结构上的改造,共合成了7个新的化合物,所有目标化合物均未见文献报道,其结构均经过核磁共振氢谱鉴定。设计的合成路线步骤少,产率高,易纯化,可为同类型化合物的合成提供参考。完成了20个中间体的合成,设计了3条合成路线完成了2类共7个目标化合物的合成及结构鉴定,这些目标物均为新结构,未见文献报道。评价了目标化合物对人胃癌细胞的抗肿瘤活性,实验表明：目标化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅱ-1、Ⅱ-2均有一定的抗肿瘤活性,其中目标化合物I-1的抗癌活性高于帕唑帕尼,Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5的活性与阳性对照物帕唑帕尼相当,Ⅱ-1、Ⅱ-2的活性低于帕唑帕尼。对目标物进行了构效关系分析：(1)通过氢键与酶结合的功能基团(嘧啶环)是抗癌活性的必需基团；(2)在嘧啶环C-5位引入卤素如：氯,有利于增强本类化合物的抗癌活性；(3)去掉帕唑帕尼嘧啶环与吲唑环间的氮原子上的甲基,对化合物活性的影响不大；(4)对比目标化合物的抑制活性,表明在苯环上不同位置引入不同的取代基导致化合物的活性会有一定的差别；(5)比较目标化合物I-1～I-5与Ⅱ-1、Ⅱ-2,结果表明芳氧基取代芳胺基后,目标物活性显著降低。这些研究为目标物设计指明了方向。
【关键词】：恶性肿瘤 帕唑帕尼 酪氨酸激酶抑制剂 衍生物 合成
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 前言10-22
• 1.1 研究背景10-12
• 1.2 抗肿瘤血管生成抑制剂的研究现状12-22
• 第二章 目标化合物的设计22-27
• 2.1 帕唑帕尼的简介和构效关系22-25
• 2.2 目标化合物的设计25-27
• 第三章 目标化合物的合成27-43
• 3.1 中间体的合成路线27-28
• 3.2 目标化合物的合成路线28-30
• 3.3 实验部分30-43
• 第四章 帕唑帕尼衍生物的体外抗肿瘤活性评价43-45
• 4.1 MTT还原法43
• 4.2 实验材料43
• 4.3 实验操作43-44
• 4.4 数据的处理44
• 4.5 实验结果和讨论44
• 4.6 实验结论44-45
• 第五章 讨论和小结45-46
• 参考文献46-52
• 综述52-63
• 参考文献60-63
• 附录63-69
• 攻读学位期间发表的学术论文69-70
• 致谢70-71
• 个人简历71-72
• 附件72-79

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 汤仲明;;2009年美国FDA批准新药介绍[J];国际药学研究杂志;2010年01期

2 李洪波;彭枫;;贝伐单抗临床研究进展[J];四川肿瘤防治;2006年01期

  本文关键词：帕唑帕尼衍生物的设计、合成和初步的抗肿瘤活性评价，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：361984