5-溴-2-氟苯甲腈代谢动力学及种属间代谢差异比较研究

发布时间：2017-05-13 18:08

  本文关键词：5-溴-2-氟苯甲腈代谢动力学及种属间代谢差异比较研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:采用整体动物及体外代谢的研究方法对5-溴-2-氟苯甲腈进行代谢动力学研究,明确5-溴-2-氟苯甲腈在机体代谢的主要动力学参数及特点,比较5-溴-2-氟苯甲腈在大鼠和人的代谢差异,为5-溴-2-氟苯甲腈的毒作用研究及将毒作用由动物外推至人提供依据。方法:建立特异性好、灵敏度高的5-溴-2-氟苯甲腈气相色谱检测方法。分别以5-溴-2-氟苯甲腈20 mg/kg经尾静脉、20 mg/kg及500 mg/kg经口对3组各4只SD大鼠进行染毒,连续多个时点经眼眶静脉丛采集血液测定血浆中5-溴-2-氟苯甲腈的浓度,用代谢动力学软件DAS 3.0进行分析,计算5-溴-2-氟苯甲腈的主要代谢动力学参数。以5-溴-2-氟苯甲腈20 mg/kg间隔24 h连续7次经口对8只SD大鼠进行染毒,其中4只于每次染毒前采集血液测定谷浓度,另外4只于第7次染毒后连续采集血液测定血浆中5-溴-2-氟苯甲腈的浓度,分别用谷浓度法、Cmax法及AUC法计算蓄积指数。采用平衡透析法,在500、5000和50000 ng/ml三个浓度水平分别测定5-溴-2-氟苯甲腈在SD大鼠及人血浆中的蛋白结合率,每个浓度设3个平行样。在体外构建SD大鼠及人肝微粒体孵育体系,分别于孵育后0、10、30、60、90 min从体系中取出110μl中止反应,测定体系中5-溴-2-氟苯甲腈的剩余量,计算微粒体体外代谢的半衰期。结果:大鼠静脉注射5-溴-2-氟苯甲腈,统计矩法表观分布容积Vz为2.04±0.67 L/kg,远大于机体总含水量,消除半衰期t1/2z为4.17±1.92 h,清除率CLz为0.36±0.10L/h/kg,消除速率一般。房室模型拟合符合二室开放模型,分布相半衰期t1/2α为0.135±0.065 h,分布较快;表观分布容积V1为1.862±0.559 L/kg,消除半衰期t1/2β为10.413±2.188 h,清除率CL为0.277±0.06 L/h/kg。SD大鼠单次灌胃20和500 mg/kg 5-溴-2-氟苯甲腈(剂量比1:25),吸收达峰时间Tmax分别为5.58±2.06 h和9.50±19.2 h,平均驻留时间MRT0-∞分别为8.63±1.39和25.37±4.62 h,消除半衰期t1/2z分别为4.68±0.69和13.60±12.08 h,均随剂量增加有延长趋势;毒时曲线下面积AUC0-∞分别为30248.3±4817.4和1148043.8±276793.5ng·h·mL-1,比值为1.0:38.0,明显高于剂量比,亦呈非线性比例增加。大鼠单次灌胃5-溴-2-氟苯甲腈20和500 mg/kg的吸收率F分别为47.3±7.5%和71.8±17.3%。对SD大鼠间隔24 h连续7次灌胃5-溴-2-氟苯甲腈,末次染毒与首次染毒相比平均达峰时间Tmax延长,峰浓度Cmax升高,消除半衰期t1/2z和平均驻留时间MRT0-∞稍有延长,一个染毒间隔内的曲线下面积(AUC0-24)明显升高。随染毒时间延长,谷浓度没有明显变化。Ctrough法蓄积指数为0.21,Cmax法为1.24,AUC法为1.42。在500、5000和50000 ng/ml三个浓度水平,5-溴-2-氟苯甲腈在SD大鼠血浆中的蛋白结合率分别为83.5%、88.8%和88.6%,在人血浆中的蛋白结合率分别为85.2%、89.0%和91.1%。SD大鼠及人血浆中的蛋白结合率于低、中浓度水平差异无统计学意义(P=0.078,P=0.234),于高浓度水平差异有统计学意义(P=0.001),但绝对差值较小。5-溴-2-氟苯甲腈在大鼠、人肝微粒体和对照液中孵育降解的t1/2分别为:58.6、59.2和65.0 min,三者比较,无明显差异。结论:大鼠静脉注射5-溴-2-氟苯甲腈符合二室开放模型,t1/2z为4.17±1.92 h,在细胞外液分布较少,在体内可能存在富集。大鼠灌胃5-溴-2-氟苯甲腈20~500 mg/kg,生物利用度较高,在体内呈非线性动力学特征,随剂量增加,出现吸收延迟及消除饱和,整体暴露量随剂量增加呈非线性比例增加。5-溴-2-氟苯甲腈多次经口染毒可引起吸收延迟、消除稍变慢,但没有出现明显蓄积。5-溴-2-氟苯甲腈的血浆蛋白结合率和肝微粒体代谢特点在SD大鼠和人上具有一致性,血浆蛋白结合率均较高(大于80%)。5-溴-2-氟苯甲腈在37℃体液环境下会迅速降解,大鼠及人肝微粒体均不是5-溴-2-氟苯甲腈代谢的主要场所。
【关键词】：5-溴-2-氟苯甲腈 代谢 蓄积指数 蛋白结合率 肝微粒体
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965
【目录】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 常用缩写词中英文对照表10-11
• 前言11-12
• 1 材料与方法12-22
• 1.1 材料12-13
• 1.2 方法13-22
• 2 结果22-38
• 2.1 5-溴2氟苯甲腈分析方法建立22-28
• 2.2 单剂量静脉注射代谢动力学结果28-31
• 2.3 单剂量经口染毒代谢动力学结果31-33
• 2.4 经口重复剂量染毒代谢动力学结果33-36
• 2.5 5-溴2氟苯甲腈在SD大鼠及人血浆中的蛋白结合率测定结果36
• 2.6 5-溴2氟苯甲腈在SD大鼠及人肝微粒体体外孵育体系中的代谢情况36-38
• 3 讨论38-42
• 3.1 5-溴2氟苯甲腈检测方法38
• 3.2 5-溴2氟苯甲腈在大鼠体内代谢的主要特点38-40
• 3.3 5-溴2氟苯甲腈在人和大鼠的血浆蛋白结合率及体外肝微粒体代谢对比40-42
• 4 结论42-43
• 4.1 5-溴2氟苯甲腈在大鼠体内代谢的主要特点42
• 4.2 5-溴2氟苯甲腈在人和大鼠的血浆蛋白结合率及体外肝微粒体代谢特点42-43
• 参考文献43-46
• 综述46-60
• 参考文献56-60
• 致谢60-61
• 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果61-63
• 个人简历63

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